Хронический гепатит в низкой активности

ВАЖНО! Для того, что бы сохранить статью в закладки, нажмите: CTRL + D

Задать вопрос ВРАЧУ, и получить БЕСПЛАТНЫЙ ОТВЕТ, Вы можете заполнив на НАШЕМ САЙТЕ специальную форму, по этой ссылке >>>

Хроническому гепатиту В не всегда предшествует распознаваемая острая форма гепатита В. Однако иногда непосредственно после острого эпизода наступает хронизация. В других случаях, несмотря на внезапное начало, сходное с острым заболеванием, хронический гепатит уже имеет место. Примерно у 10% взрослых больных, страдающих острым гепатитом В, HBsAg не исчезает из сыворотки крови в течение 12 нед, и они становятся хроническими носителями. Новорождённые, заболевшие гепатитом В, становятся хроническими носителями в 90% случаев.

Основными путями передачи вируса гепатита В являются парентеральный (различные инъекции, особенно внутривенные, переливания крови, ее заменителей и компонентов), половой и от матери к плоду.

Острый вирусный гепатит В проявляется в безжелтушной, желтушной или в фульминантной формах. После разрешения острого вирусного гепатита В через 4-6 недель от начала болезни HBsAg исчезает из сыворотки.

Переход процесса в хронический вирусный гепатит сопровождается HBsAg-емией. Хронический вирусный гепатит В (ХВГ-В) может эволюционировать в цирроз печени (ЦП), на фоне которого может развиться рак печени.

Хронический гепатит В — это исход острого гепатита B. обусловленный персистированием в организме вируса гепатита В. Принято разделять хронический гепатит В на 2 основных варианта по принципу инфицированности «диким» (НВe-позитивный хронический В) или мутантным вариантом HBV (НВe-негативный анти-НВe-позитивный вирусный гепатит В — pre-core/core-promoter мутантные варианты). Каждый из этих вариантов имеет неравномерное распространение в различных регионах, отличается определённым биохимическим и репликационным профилем активности HBV и ответом на лечение как интерфероном, так и нуклеозидными аналогами. У больного на ранних этапах хронический гепатит В может обнаруживаться как «дикий» тип HBV, так и НВeАg-негативный мутантный штамм. По мере увеличения длительности инфицирования под действием иммунной системы организма происходит эволюция «дикого» штамма вируса и процентное содержание мутантных форм постепенно начинает преобладать. и впоследствии мутантный вариант вытесняет «дикий» тип вируса. В связи с этим считается, что HBеAg-негативный хронический вирусный гепатит В — это фаза естественного течения хронической HBV-инфекции, а не отдельная нозологическая форма. Предлагается также различать хронический гепатит В с высокой и низкой репликативной активностью. Использование ПЦР позволило выявить больных с низким уровнем виремии и установить взаимосвязь между постоянно высоким уровнем вирусной нагрузки и неблагоприятными исходами заболевания — циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Постоянно высокий уровень вирусной нагрузки в настоящее время предлагается рассматривать в качестве одного из критериев назначения пациенту с хронической HBV-инфекцией противовирусной терапии.

Однако только по результатам морфологического исследования печени можно диагностировать гепатит той или иной активности и стадии на основании оценки таких показателей, как выраженность воспаления и фиброза. Таким образом, каждый пациент с определяемым уровнем HBV должен рассматриваться как больной хроническим гепатитом В, а диагностированная морфологически степень активности гепатита и стадия фиброза в сочетании с динамикой активности АЛТ и уровня вирусной нагрузки позволяет клиницисту поставить точный диагноз и принять решение о целесообразности или нецелесообразности начала противовирусной терапии в настоящий момент времени.

Критериями бессимптомного носительсгва HBV служит сочетание ряда признаков: персистенция HBsAg в течение 6 мес и более при отсутствии серологических маркёров репликации HBV (HBeAg, анти-НВcIgM), нормальные показатели печёночных трансаминаз. отсутствие гистологических изменений в печени или картина хронического гепатита с минимальной некрозо-воспалительной активностью [индекс гистологической активности (ИГА) 0-4] и уровень ДНК HBV 5 копий/мл.

С точки зрения морфологии печени «неактивное носительство HBsAg» можно определить как персистирующую HBV-инфекцию без выраженного воспалительно-некротического процесса в печени и фиброза. Несмотря на благоприятный в целом прогноз для большинства таких пациентов, статус «неактивного вирусоносителя» нельзя считать постоянным состоянием, так как у пациентов, находившихся в фазе «неактивного носительства HBsAg», возможна реактивация HBV-инфекции и повторное развитие выраженного воспалительно-некротического процесса в печени. У данной категории лиц также не исключено формирование цирроза и развитие гепатоцеллюлярной карциномы, что обосновывает необходимость пожизненного динамического наблюдения за этой группой пациентов. В то же время у 0,5% «неактивных носителей HBsAg» ежегодно происходит спонтанная элиминация HBsAg, и у большинства этих пациентов в последующем регистрируются в крови анти-НВs.

Хроническая HBV-инфекция характеризуется широким спектром клинических вариантов течения и исходов заболевания. Выделяют 4 фазы естественного течения хронической HBV-инфекции в зависимости от присутствия в крови больного HBeAg, степени повышения АЛТ и уровня виремии: фазу иммунной толерантности, фазу иммунного клиренса, фазу иммунного контроля и фазу реактивации.

Независимые факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы — мужской пол пациента, курение, злоупотребление алкоголем, повышенный уровень АЛТ, присутствие HBeAg. постоянно высокий уровень ДНК HBV (>10 5 копий/мл, или 20 000 ME).

Источник: http://m.ilive.com.ua/health/hronicheskiy-gepatit-v_107126i15947.html

Хронический гепатит В (ХГВ) — это исход острого гепатита В, обусловленный персистированием в организме вируса . Принято разделять хронический гепатит В на 2 основных варианта по принципу инфицированности «диким» (НВЕ-позитивный хронический гепатит В) или мутантным вариантом HBV (НВЕ-негативный/анти-НВЕ-позитивный вирусный гепатит В — pre-core/corepromoter мутантные варианты). Каждый из этих вариантов имеет неравномерное распространение в различных регионах, отличается определённым биохимическим и репликационным профилем активности HBV и ответом на лечение как интерфероном, так и нуклеозидными аналогами. У больного на ранних этапах хронического гепатита В может обнаруживаться как «дикий» тип HBV, так и HBEAg-негативный мутантный штамм. По мере увеличения длительности инфицирования под действием иммунной системы организма происходит эволюция «дикого» штамма вируса и процентное содержание мутантных форм постепенно начинает преобладать, и впоследствии мутантный вариант вытесняет «дикий» тип вируса.

В связи с этим считается, что HBEAg-негативный хронический ВГВ — это фаза естественного течения хронической HBV-инфекции, а не отдельная нозологическая форма. Предлагается также различать хронический гепатит В с высокой и низкой репликативной активностью. Использование ПЦР позволило выявить больных с низким уровнем виремии и установить взаимосвязь между постоянно высоким уровнем вирусной нагрузки и неблагоприятными исходами заболевания — циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Постоянно высокий уровень вирусной нагрузки в настоящее время предлагается рассматривать в качестве одного из критериев назначения пациенту с хронической HBV-инфекцией противовирусной терапии.

Однако только по результатам морфологического исследования печени можно диагностировать гепатит той или иной активности и стадии на основании оценки таких показателей, как выраженность воспаления и фиброза. Таким образом, каждый пациент с определяемым уровнем HBV должен рассматриваться как больной хроническим гепатитом В, а диагностированная морфологически степень активности гепатита и стадия фиброза в сочетании с динамикой активности АЛТ уровня вирусной нагрузки позволяет клиницисту поставить точный диагноз и принять решение о целесообразности или нецелесообразности начала противовирусной терапии в настоящий момент времени.

Критериями бессимптомного носительства HBV служит сочетание ряда признаков: персистенция HBSAg в течение 6 месяцев и более при отсутствии серологических маркёров репликации HBV (HBEAg, анти-НВС IgM), нормальные показатели печёночных трансаминаз, отсутствие гистологических изменений в печени или картина хронического гепатита с минимальной некрозо-воспалительной активностью [индекс гистологической активности (ИГА) 0–4] и уровень ДНК HBV менее 105 копий/мл.

С точки зрения морфологии печени «неактивное носительство HBSAg» можно определить как персистирующую HBV-инфекцию без выраженного воспалительно-некротического процесса в печени и фиброза. Несмотря на благоприятный в целом прогноз для большинства таких пациентов, статус «неактивного вирусоносителя» нельзя считать постоянным состоянием, так как у пациентов, находившихся в фазе «неактивного носительства HBSAg», возможна реактивация HBV-инфекции и повторное развитие выраженного воспалительнонекротического процесса в печени. У данной категории лиц также не исключено формирование цирроза и развитие гепатоцеллюлярной карциномы, что обосновывает необходимость пожизненного динамического наблюдения за этой группой пациентов. В то же время у 0,5% «неактивных носителей HBSAg» ежегодно происходит спонтанная элиминация HBSAg, и у большинства этих пациентов в последующем регистрируются в крови анти-HBS.

Хроническая HBV-инфекция характеризуется широким спектром клинических вариантов течения и исходов заболевания. Выделяют 4 фазы естественного течения хронической HBV-инфекции в зависимости от присутствия в крови больного HBEAg, степени повышения АЛТ и уровня виремии: фазу иммунной толерантности, фазу иммунного клиренса, фазу иммунного контроля и фазу реактивации.

Таблица Фазы течения хронического гепатита В

Независимые факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы — мужской пол пациента, курение, злоупотребление алкоголем, повышенный уровень АЛТ, присутствие HBEAg, постоянно высокий уровень ДНК HBV (более 105 копий/мл, или 20 000 МЕ).

Хронический HBE-позитивный гепатит В

Хронический гепатит, вызванный HBV-инфекцией, обусловленной «диким» типом вируса HBV, распространён в основном в Европе и Северной Америке, но также встречается в регионах с высоким уровнем носительства HBSAg. Характеризуется постоянно повышенной активностью печёночных трансфераз и высоким уровнем виремии. В зависимости от возраста на момент инфицирования этот вариант вирусногоо гепатита В протекает различно. У детей, инфицированных внутриутробно или перинатально до 18–20-летнего возраста, наблюдают фазу иммунной толерантности — нормальный уровень АЛТ, отсутствие клинических признаков болезни, минимальные гистологические изменения в печени, но наличие высокого уровня репликации ДНК HBV и HBEAg-емия. По достижении совершеннолетия у части этих больных происходит спонтанный клиренс HBEAg. Иммунный клиренс HBEAg может протекать бессимптомно или сопровождаться клиническими признаками острого гепатита В. В дальнейшем может наступить ремиссия заболевания и переход в фазу хронической HBV-инфекции с неопределяемым уровнем HBV ДНК на фоне стойкой HBSAg-емии. Однако у значительной части лиц, инфицированных внутриутробно или перинатально, в дальнейшем развивается HBEAg-позитивный хронический гепатит В с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, так и не наступает сероконверсия HBEAg/анти-НВЕ и формируется прогрессирующее течение гепатита с возможным исходом в цирроз печени.

Если инфицирование происходит в детском возрасте, то большинство HBEAg-позитивных детей имеют повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а сероконверсия HBEAg в анти-НВЕ обычно происходит в возрасте 13–16 лет. У пациентов, инфицированных в зрелом возрасте (характерно для Европы и Северной Америки), заболевание характеризуется наличием клинической симптоматики, стойко повышенной активностью АЛТ, наличием HBEAg и ДНК HBV в крови, гистологической картиной хронического гепатита. Среди пациентов всех возрастных групп с HBV-инфекцией, приобретённой в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота спонтанной элиминации HBEAg из организма составляет от 8 до 12% в год. Частота спонтанного клиренса HBSAg составляет 0,5–2% в год. В целом из числа больных хронической HBV-инфекцией 70–80% становятся с течением времени бессимптомными носителями, а у 20–30% больных хронической HBV-инфекцией развивается прогрессирующее заболевание печени и в течение 10–50 лет может сформироваться цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.

Хронический HBEAg-негативный гепатит В

Хронический гепатит, вызванный мутантным вариантом HBV, характеризуется наличием в крови анти-НВЕ, отсутствием HBEAg и более низкой концентраций HBV по сравнению с HBEAg-позитивным вигусным гепатитом В. Хронический HBEAg-негативный гепатит В — наиболее частая форма в Южной Европе и Азии, в Северной Европе и США он встречается у 10–40% лиц с хронической HBV-инфекцией. В средиземноморском регионе заражение этим вариантом гепатита В, как правило, происходит в детстве, протекает бессимптомно в течение 3–4 десятилетий, приводя к циррозу печени в среднем к 45-летнему возрасту. Течение HBEAg-негативного хронического гепатита В характеризуется или стойко повышенной активностью АСТ и АЛТ (3–4-кратное превышение нормы), что наблюдают у 3–40% пациентов, или флюктуирующей активностью АСТ и АЛТ (45–65%) и редко встречающимися длительными спонтанными ремиссиями (6–15%) случаев. Переход HBEAg-негативного хронического гепатита В в неактивную нерепликативную фазу вирусоносительства или самопроизвольное выздоровление почти не встречают.

Лечение хронического гепатита В

Составляющие компоненты понятия «ответ на лечение» в настоящее время определены и стандартизированы.

• Биохимический ответ (подразумевается, что до лечения у больного был повышенный уровень АЛТ) — нормализация показателей АЛТ на фоне терапии.
• Гистологический ответ — улучшение показателей гистологической активности на 2 балла (по шкале ИГА — индекс гистологической активности — 0–18 баллов) без ухудшения показателей фиброза или с улучшением по этому показателю при сравнении результатов биопсии печени до и после окончания лечения.
• Вирусологический ответ — снижение уровня вирусной нагрузки в крови до неопределяемого уровня (зависит от чувствительности применяемого метода и тест-системы) и исчезновение HBEAg у больного с наличием HBEAG в крови до начала лечения.
• Полный ответ — наличие критериев биохимического и вирусологического ответа и исчезновение HBSAg.

Также выделяют следующие понятия: ответ на лечение на фоне терапии, постоянный ответ на фоне терапии (на протяжении всего курса), ответ по окончании терапии (в конце запланированного курса лечения), устойчивый ответ после окончания терапии на шестом месяце и устойчивый ответ после окончания терапии на 12-м месяце.

Используются также следующие термины при характеристике обострений:

— вирусологическое обострение (breakthrough) — появление или увеличение вирусной нагрузки HBV ДНК более чем на 1×lg10 (десятикратное увеличение) после достижения вирусологического ответа на фоне противовирусной терапии; — вирусологический прорыв (rebound) — увеличение уровня вирусной нагрузки HBV ДНК больше 20 000 МЕ/мл или увеличение уровня вирусной нагрузки HBV ДНК больше, чем было зарегистрировано до лечения на фоне продолжающейся противовирусной терапии.

Длительность лечения, в том числе и после достижения конечной цели лечения (закрепление результата, консолидирующая терапия), зависит от варианта хронического гепатита В и типа препарата, которым проводят лечение.

Лечение хронического гепатита В проводят препаратами интерферона или аналогами нуклеозидов. В России для лечения хронического гепатита В зарегистрированы 2 типа препаратов интерферона (стандартный интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа-2) и 3 аналога нуклеозидов: ламивудин, энтекавир и телбивудин.

Лечение интерфероном

Лечение стандартным интерфероном рекомендуют для больных хроническим гепатитом В с невысокой вирусной нагрузкой и повышенным уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови (более 2 норм), так как при высоком уровне вирусной нагрузки и нормальных показателях АЛТ лечение малоэффективно. Лечение стандартным интерфероном больных НВЕ-позитивным хроническим гепатитом В позволяет достичь сероконверсии HBEAg/анти-НВЕ у 18–20% больных, стойкий биохимический ответ регистрируют у 23–25% больных, а вирусологический ответ на лечение — у 37% больных. У 8% пациентов, ответивших на лечение, удаётся достичь полного ответа на терапию (исчезновение HBSAg). При HBEAg-негативном хроническом гепатите В, несмотря на больший процент отвечающих на терапию, в процессе лечения (60–70% вирусологического и биохимического ответа) стойкий ответ регистрируют только у 20% больных, а в большинстве случаев регистрируют обострение после отмены терапии. Лечение проводят в течение 16 нед в дозе 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ три раза в неделю подкожно.

Пегилированный интерферон альфа-2 имеет такие же показания, как стандарт- ный интерферон, однако эффективность лечения выше по показателю сероконверсии (27–32%). Лечение проводят в течение 48 нед в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно.

Лечение ламивудином

У больных НВЕ-позитивным хроническим гепатитом В удаётся достичь сероконверсии HBEAg/анти-НВЕ в 16–18% случаев при применении 100 мг препарата перорально один раз в сутки в течение года и в 27% случаев при применении этого препарата в течение 2 лет. Улучшение гистологической картины печени зафиксировано независимо от сероконверсии приблизительно у 50% больных. У больных HBEAg-негативным хроническим гепатитом В на фоне лечения ламивудином в течение 48–52 нед вирусологический и биохимический ответ отмечают у 70% пациентов, но после отмены терапии у 90% больных регистрируют возврат к виремии и повышение активности АЛТ. Улучшение гистологической картины печени также регистрируют более чем у половины пациентов после годового курса терапии. Полный вирусологический ответ, как правило, не регистрируют. Комбинированная терапия интерфероном и ламивудином не показала преимуществ перед монотерапией пегилированными интерферонами.

Существенный недостаток терапии ламивудином — высокая вероятность развития резистентности к препарату (17–30% через 2 года) вследствие мутации вируса.

Лечение может быть закончено через 6 месяцев после достижения сероконверсии (6 месяцев консолидированной терапии). Лечение проводят в дозе 100 мг ежедневно per os. Ламивудин характеризуется хорошим профилем безопасности.

Лечение энтекавиром

Энтекавир наиболее эффективно и быстро подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (67 и 90% эффективности при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном хроническом гепатите В соответственно) и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме хронического гепатита В. Эффект быстрого снижения уровня вирусной нагрузки регистрируют в том числе у пациентов с исходно высокой репликативной активностью. Гистологический ответ регистрируют у 70–72% пациентов при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном ХГВ через 48 недель терапии. Частота сероконверсии НВЕ/анти-НВЕ через год терапии не превышает 21%, но повышается при увеличении длительности лечения (у 11% пациентов продолживших лечение ещё на год). Существенным преимуществом энтекавира служит низкая вероятность развития резистентности к лечению (менее 1% через 5 лет терапии). Оптимальная длительность лечения не определена. Лечение энтекавиром проводят в дозе 0,5 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при HBЕ-позитивном гепатите В рекомендуют в течение не менее 6 мес. Для пациентов с развившейся резистентностью или рефрактерностью к ламивудину лечение проводят в дозе 1,0 мг ежедневно не менее 6 мес. Энтекавир характеризуется хорошим профилем безопасности.

Лечение телбивудином

Телбивудин характеризуется эффективным подавлением репликации HBV в течение 48 нед лечения (60 и 88% эффективности при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном ХГВ соответственно и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме хронического гепатита В). Гистологический ответ регистрируют у 65–67% пациентов при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном хроническом гепатите В.

Частота сероконверсии НВЕ/анти-НВЕ через год терапии не превышает 23%. Риск развития резистентности к телбивудину существенно меньший, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром (8–17% через 2 года терапии). Телбивудин характеризуется хорошим профилем безопасности. Лечение телбивудином проводят в дозе 600 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при НВЕ-позитивном гепатите В рекомендуют в течение не менее 6 мес.

Больные хроническим гепатитом В трудоспособны. Рекомендовано наблюдение инфекциониста поликлиники, специалиста гепатологического центра. В случае ферментативного обострения заболевания рекомендуют освобождение от работы, при повышении активности АЛТ более 10 норм рекомендована госпитализация. Больные циррозом печени ограниченно трудоспособны в отсутствие декомпенсации и нетрудоспособны при наличии симптомов декомпенсации заболевания.

Источник: http://www.medsecret.net/infekcii/virusnye-gepatity/669-gepatit-v-khronicheskij

Патогенез.При неполноценном (неадекватном) иммунном ответе в острую фазу болезни цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препятствует полному очищению печени от ВГВ. Инфекционный процесс протекает в легкой желтушной, безжелтушной и бессимптомной формах. При высокой репликативной активности он приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием и репродукцией вируса, что в свою очередь еще больше угнетает иммунную систему, предопределяя хронизацию, а в последующем и прогрессирование хронического гепатита. При низкой репликативной активности нередко происходит интеграция генетического аппарата ВГВ с геномом гепатоцита. Это делает вирус недосягаемым для иммунного контроля и также является одним из механизмов хронизации. Необходимо отметить, что с интеграцией HBV в геном гепатоцитов связана проблема так называемого хронического “носительства” ВГВ.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Беременность и хронический гепатит с

Таким образом, как состояние иммунной системы, так и биологические свойства самого возбудителя, их сложное взаимодействие определяют патогенез HBV-инфекции. В частности, неполноценность иммунного ответа организма в существенной степени обусловливает хронизацию процесса. В то же время, активность вирусной репликации в значительной мере определяет темпы и особенности прогрессирования уже имеющегося хронического гепатита.

В последние годы помимо обычного (“дикого”) штамма ВГВ у больных стали выявлять и мутантные варианты, которые могут приводить к более частой хронизации и поддерживать деструкцию гепатоцитов. В большей степени это касается HBeAg-негативного штамма возбудителя, что необходимо учитывать для прогноза и выбора адекватной терапии.

Хронизации инфекционного процесса при ГВ способствует снижение продукции альфа-интерферона, ограничивающего распространение вируса из инфицированных клеток и защищающего интактные гепатоциты. Наличие репликации HBV, в частности, в периферических мононуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угнетающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем играют важную роль в патогенезе хронического гепатита, предрасполагая к поражению других органов с развитием внепеченочных проявлений.

На течение и исходы HBV-инфекции оказывают влияние иммуногенетические факторы. Так, при HLA-фенотипировании больных ГВ ослабленный и замедленный иммунный ответ с преимущественной частотой регистрируется у представителей фенотипов В-18, В-35, В-7, DR-2, DR-7. Кроме того, установлено, что мужчины инфицируются ВГВ чаще, чем женщины, поскольку у мужчин чаще, чем у женщин, генетически детерминирован ослабленный иммунный ответ.

Так как в антигенной структуре HBV есть общие компоненты с антигенами клеток хозяина, в патогенезе уже сформированного хронического ГВ следует отметить аутоиммунные механизмы. Они обусловлены взаимодействием белков возбудителя и отдельных структур гепатоцитов с образованием вирусиндуцированных компонентов печеночных клеток, которые распознаются лимфоцитами как “чужие”. Аутоиммунный механизм реализуется на уровне клеточного и, особенно, гуморального звеньев иммунитета, причем такая реакция распространяется и на неинфицированные гепатоциты, которые тоже становятся “клетками-мишенями”. Важно отметить, что выраженность аутоиммунного компонента возрастает с повышением репликативной активности ВГВ.

Хронический ГВ имеет много общих патоморфологических особенностей, присущих другим хроническим ВГ, и проявляется сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени. Часто обнаруживаются: гидропическая (“баллонная”), а также зернистая и вакуольная дистрофия; разнообразные изменения ядер гепатоцитов от вакуолизации до состояния некробиоза с кариолизом и кариопикнозом; регенераторные процессы — крупные гепатоциты с большими ядрами, многоядерные гепатоциты; внутридольковая лимфоидная инфильтрация. Наиболее выражены изменения в портальных трактах и перипортальной зоне, характеризующиеся преимущественно лимфомакрофагальной инфильтрацией, которая в зависимости от активности патологического процесса находится в пределах портальных трактов (минимальная активность), либо разрушает внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь долек, образуя ступенчатые некрозы. Портальные тракты заметно расширены и склерозированы. От некоторых трактов внутрь долек проникают фиброзные прослойки, формируя порто-портальные и порто-центральные септы, а в далеко зашедших случаях начальные признаки цирроза. Для высокой степени активности хронического ГВ характерны мостовидные и мультилобулярные некрозы. Характерным, хотя и непостоянным, гистологическим признаком, встречающимся при ГВ, являются матово-стекловидные гепатоциты, косвенно свидетельствующие о наличии в клетках HBsAg. Это крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозернистой цитоплазмой, с ядром, смещенным к оболочке клетки и отделенным от цитоплазмы светлым ободком.

Симптомы и течение.Хронический ГВ большей частью имеет клинически сглаженное малосимптомное течение. Диагноз нередко первично устанавливают на основании результатов лабораторных исследований (повышение АлАТ, маркеры HBV) и биопсии печени. В этой связи так называемое хроническое “вирусоносительство» является сугубо условным наименованием и соответствует скрыто протекающему ХГ. Однако во многих литературных источниках термин «носительство HBsAg» используется широко. Под данным термином понимают: выявление в сыворотке крови пациента HBsAg на протяжении как минимум 6 месяцев при отсутствии HBeAg, наличии анти-НВе, уровне ДНК HBV менее 105 копий/мл, нормальной активности АлАТ и гистологическом индексе активности не выше 3-х баллов. Интересно отметить, что только тогда, когда больного извещают о диагнозе, он начинает предъявлять жалобы и вспоминает о более ранних проявлениях болезни. При этом очень часто больные подчеркивают отсутствие какого-либо предшествовавшего анамнеза и сколько-нибудь очерченного начала заболевания. Это вполне объяснимо с учетом развития хронизации преимущественно после легко протекающих желтушных или чаще безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм острой фазы болезни, в значительной части остающихся нераспознанными.

Клинические проявления хронического ГВ во многом зависят от репликативной активности возбудителя. О репликации HBV свидетельствует наличие HBeAg, при его отсутствии (низкая репликационная активность, мутантные штаммы) — выявление в крови ДНК HBV методом ПЦР. Определенное значение для суждения о репликации вируса имеют высокий уровень концентрации HBsAg (более 100 нг/мл) и/или наличие анти-HBc IgM. При отсутствии маркеров репликации и обнаружении HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе говорят об интегративной фазе.

Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброкачественное течение. Он протекает чаще бессимптомно при нормальных биохимических показателях крови и диагностируется на основании идентификации специфических вирусных маркеров, соответствующих данной фазе, и морфологических изменений. Последние в большинстве случаев характеризуются дистрофическими процессами паренхимы, незначительными проявлениями вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лимфоидные инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных трактах) или признаками гепатита с минимальной активностью патологического процесса в печени (ИГА Knodell 105 копий/мл), а также при выборе адекватного лечения и его мониторинга. Однако следует помнить, что существующие в настоящее время методы количественного определения ДНК ВГВ недостаточно стандартизированы. При этом в клинической практике используются как амплификационные методы с порогом чувствительности приблизительно 102 копий/мл и менее, так и неамплификационные методы, порог чувствительности которых составляет 105-6 копий/мл.

Дифференциальный диагноз проводится с теми же заболеваниями, что и при остром ГВ.

Кроме того, хронические ВГ следует дифференцировать с аутоиммунным гепатитом, для которого как в анамнезе, так и при обследовании отсутствуют основные известные причины ХГ (гепатотропные вирусы, лекарства, токсичные вещества, алкоголь и наследственные метаболические заболевания). Аутоиммунный гепатит обычно развивается у женщин в возрасте 12-25 лет и реже в периоде менопаузы после 50 лет. У ряда больных начальные симптомы трудно отличимы от таковых при остром ВГ. Другой вариант начала характеризуется внепеченочными проявлениями и лихорадкой, что нередко расценивается как системное заболевание. Клиническая картина в развернутой стадии многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боль в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Аутоиммунный гепатит является системным заболеванием с поражением кожи, серозных оболочек и ряда внутренних органов. Это затрудняет диагностику с хроническим ВГ при наличии внепеченочных проявлений. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни. Морфологической особенностью является большое количество плазматических клеток в портальных трактах. Диагностика аутоиммунного гепатита главным образом основывается на результатах лабораторных исследований (повышение содержания гамма-глобулинов, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, ЦИК, наличие значительных титров циркулирующих тканевых антител — SMA, ANA, LKM, SLA и др., отсутствие специфических маркеров ВГ).

Также необходимо проводить дифференциальную диагностику ХГВ с хроническими холестатическими заболеваниями: первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Для ПБЦ, как правило, характерны желтуха, ксантомы, кожный зуд, значительное повышение уровня щелочной фосфотазы и ГГТП, наличие АМА, типичная морфологическая картина. Заболевание развивается преимущественно у женщин, протекает скрыто и манифестирует уже на стадии сформировавшегося цирроза печени. В основе развития ПБЦ находится воспалительная деструкция и пролиферация междольковых и септальных желчных проточков. В свою очередь, при ПСХ (чаще наблюдается у мужчин) происходит воспаление, фиброзирование и, как следствие, деформация стенок крупных внутрипеченочных желчных протоков, приводящая к сужению их просвета (симптом «луковичной шелухи»). Клинические проявления схожи с таковыми при ПБЦ

Дифференциальная диагностика хронических ВГ и жирового гепатоза (стеатоза печени) проводится вследствие наличия при последнем слабовыраженного диспепсического синдрома и увеличения печени, которая бывает чувствительной при пальпации. В анамнезе, как правило, злоупотребелние алкоголем, нередко сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Активность АлАТ незначительно повышена или в норме, при злоупотреблении алкоголем повышается уровень ГГТП. Жировую дистрофию печени четко диагностируют при УЗИ и морфологическом исследовании гепатобиоптатов при отрицательных серологических и вирусологических маркерах ВГ.

Нередко диагностические ошибки допускаются в разграничении ВГ (особенно хронических) с пигментными гепатозами (доброкачественные гипербилирубинемия), наибольшее значение из которых имеют синдром Жильбера (наблюдается у 1-5% населения) и синдром Дабина-Джонсона. Пигментные гепатозы имеют семейный характер, чаще встречаются у мужчин и обусловлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват и конъюгацию (синдром Жильбера) или экскрецию билирубина (синдром Дабина-Джонсона). Диагноз основывается на выявлении слабо выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер, кожи и гипербилирубинемии с повышением непрямой фракции при синдроме Жильбера (при этом отсутствуют признаки гемолиза) или связанного билирубина при синдроме Дабина-Джонсона. Печень обычно нормальных размеров. Пигментные гепатозы характеризуются отсутствием в крови специфических маркеров ВГ и воспалительной инфильтрации в гепатобиоптатах (характерным гистологическим признаком является липофусциноз гепатоцитов).

Необходимо помнить и о метаболических болезнях печени. Гемохроматоз – генетическое заболевание, связанное с накоплением железа в организме, нередко приводящее к циррозу печени. Болезнь Вильсона-Коновалова — также наследственная патология, связанная с нарушением обмена меди. Дефицит 1-антитрипсина – врожденный метаболический дефект, являющийся основной причиной развития холестаза и цирроза у детей. Все эти генетически обусловленные состояния могут протекать под маской хронического гепатита неустановленной этиологии, вызывая существенные диагностические проблемы.

Лечение.Показанием для госпитализации пациентов с хроническим вирусным гепатитом является наличие клинико-биохимического обострения или декомпенсация на стадии цирроза печени. Такие больные направляются либо в инфекционные, либо в гепатологические отделения или центры. При обострении процесса полупостельный режим создает более благоприятные условия для функционирования печени в результате увеличения печеночного кровотока в горизонтальном положении и устранения физических и психических напряжений. Пациенты с латентными формами вирусных гепатитов могут лечиться амбулаторно. При необходимости их госпитализация осуществляется в плановом порядке. Амбулаторный режим включает рациональное трудоустройство с исключением перегрузок, соблюдение правил здорового образа жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха. Больные хроническим ВГ, находящиеся в ремиссии, в специальной диете №5 (назначается при обострении) не нуждаются. Рекомендуется домашнее питание, желательно 4-х разовое, соответствующее общему столу с некоторыми ограничениями жирной, жареной и острой пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов. Запрещаются спиртные напитки.

Целью противовирусной терапии является достижение стойкого подавления репликации вируса и ремиссии хронического вирусного гепатита. Основным критерием для назначения этиотропной терапии больным ХГВ является активная вирусная репликация (HBeAg, ДНК HBV) на фоне активного процесса в печени (повышение АлАТ, гистологические признаки) и/или внепеченочных проявлений. К настоящему времени накопилось большое количество данных по оценке терапевтического эффекта альфа-интерферона и ламивудина при ХГВ, однако проблема не может считаться решенной. Так, положительно отвечают на лечение в среднем только 35-40% больных, а большая часть пациентов либо изначально не реагируют на терапию, либо эффект оказывается временным, и после отмены препарата репликативная активность вируса снова повышается. В этой связи, значительное внимание уделяется факторам (предикторам), которые обусловливают положительный ответ на этиотропную терапию. К ним относятся: небольшая длительность инфекционного процесса, молодой возраст, пациенты женского пола, неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные, аутоиммунные и сопутствующие хронические заболевания), отсутствие повышенного уровня железа в крови, микст-гепатита, признаков выраженного холестаза, тяжелого фиброза и цирроза печени, а также побочного действия интерферона, повышенная активность АлАТ, исходно невысокие показатели ДНК HBV. К лечению интерфероном преимущественно резистентны больные, инфицированные мутантным HBVе- штаммом.

Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев: достижение клинической ремиссии; нормализация (снижение) уровня АлАТ; исчезновение маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, появление анти-HBe) и снижение вирусной нагрузки при количественной ПЦР; снижение концентрации (элиминация) HBsAg и морфологическое улучшение. Больных, у которых в процессе лечения не наблюдается клинико-лабораторных изменений, расценивают как не ответивших на терапию. Клинико-лабораторную ремиссию по окончании лечения считают первичной. Она может быть частичной (неполный, транзиторный ответ) — клинико-лабораторное обострение после окончания терапии, и стабильной (полный, устойчивый ответ) — сохранение ремиссии через 6 месяцев после завершения лечения. Стабильную ремиссию в течении 2 лет называют длительной.

У ряда больных на фоне интерферонотерапии наблюдаются побочные эффекты, при возникновении которых вопрос об отмене или снижении дозы препарата решается строго индивидуально. В связи с этим, пациентам, получающим противовирусную терапию, должен проводиться обязательный мониторинг безопасности, включающий в себя оценку общего самочувствия, физикальных данных и ряда лабораторных показателей (в первую очередь общеклинический анализ крови). Следует отметить, что при изначальном отклонении от нормы показателей функции щитовидной железы и наличии аутомаркеров необходим их контроль каждый месяц лечения. Учитывая выраженный иммуностимулирующий эффект ИФН-α, он противопоказан больным ХВГ, у которых преобладают признаки аутоиммунного гепатита, а также при наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний. ИФН-α не должен назначаться пациентам с субкомпенсированным и декомпенсированным циррозом печени, тяжелыми сопутствующими хроническими заболеваниям (сердечно-сосудистые, бронхиальная астма, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, декомпенсированный сахарный диабет, эпилепсия, психические расстройства, выраженная анемия и др.), поскольку в процессе лечения могут наступать обострения. Противопоказаниями к интерферонотерапии являются злоупотребление алкоголем и наркомания. Токсическое и иммуносупрессивное действие алкоголя и наркотиков значительно понижает эффективность противовирусной терапии. Кроме того, внутривенные наркоманы имеют высокий риск ре- или суперинфицирования гепатотропными вирусами. В этой связи интерферонотерапия может использоваться у данной категории пациентов не ранее, чем через полгода после полного отказа от вредных привычек

При хроническом репликативном ГВ современные схемы противовирусной терапии включают либо монотерапию интерфероном парентерально по 5-6 млн МЕ ежедневно или по 9-10 млн МЕ 3 раза в неделю на протяжении 4-6 месяцев; либо монотерапию ламивудином внутрь по 100 мг ежедневно 1 год и более; либо комбинацию последних в течение 6 месяцев с возможным продолжением приема ламивудина (у больных, инфицированных HВeAg-негативным мутантным штаммом, ИФН-α вводится на протяжении 12 месяцев). В целом ни одна из схем не имеет достоверно большей эффективности по сравнению с другими. Вместе с тем, для каждой из них есть свои особенности применения в зависимости от влияния ряда факторов. Среди них наибольшее значение имеют следующие: наличие HBeAg-негативного мутантного штамма, уровень активности АлАТ, стадия цирроза, выявление сопутствующих аутоиммунных и других хронических заболеваний, ВИЧ-инфекции.

При HBeAg-позитивном ХГВ частота стабильной ремиссии при моноинтерферонотерапии приблизительно соответствует частоте первичной ремиссии при монотерапии ламивудином в течение 1 года. Несколько выше частота стабильной ремиссии при комбинированной терапии (может назначаться больным с выявленными неблагоприятными прогностическими факторами в отношении ответа на лечение) и частота первичной ремиссии при длительном лечении ламивудином (2-4 года). Отмечается взаимосвязь между эффектом и длительностью терапии ламивудином. Однако на фоне длительного лечения препаратом могут появляться ламивудинорезистентные штаммы вируса, у которых происходят мутации YMDD-участка, кодирующего ДНК-полимеразу HBV. Резистентность к ламивудину чаще всего проявляется в виде биохимического, вирусологического и реже — клинического обострения заболевания на фоне терапии. Несмотря на это, при продолжении терапии у большинства пациентов отмечаются более низкие уровни ДНК HBV и активности АлАТ в крови по сравнению со значениями до начала лечения. Более того, приблизительно у четверти больных, продолжающих лечение после выделения у них ламивудинорезистентных штаммов возбудителя, регистрируется сероконверсия по HВeAg. Ламивудин считается препаратом выбора для больных, у которых имеются противопоказания к интерферонотерапии (суб- и декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные и тяжелые сопутствующие хронические заболевания). Следует подчеркнуть, что ламивудин сочетаем с иммунодепрессантами. Это крайне важно при наличии аутоиммунных проявлений и одновременной активной репликации ВГВ. Пациенты с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией должны получать ежедневно 300 мг ламивудина в сутки вместе с другими антиретровирусными препаратами.

Для HВeAg-негативного ХГВ характерна более низкая активность инфекционного процесса, поскольку иммунный ответ на мутантный штамм выражен в меньшей степени. В этой связи позитивный эффект интерферонотерапии снижается. Соответственно, эффективность лечения ламивудином по сравнению с ИФН-α несколько повышается. Однако после отмены противовирусной терапии наблюдается высокая частота рецидивов независимо от схемы лечения, в том числе и комбинации ИФН-α с ламивудином. Вот почему длительность этиотропной терапии у данной категории больных должна составлять не менее 1 года.

Во многих клинических исследованиях была продемонстрирована низкая эффективность повторных курсов интерферонотерапии у пациентов с отсутствием эффекта на ранее проводимое лечение ИФН-α. Поэтому больным хроническим ГВ с рецидивом заболевания или «не ответившим» на лечение после относительно неудачного проведенного курса монотерапии интерфероном показан курс монотерапии ламивудином или сочетанного использования двух препаратов. Необходимо отметить, что при назначении комбинированной терапии снижается риск развития резистентности вируса к ламивудину. В свою очередь, пациентам с ухудшением течения HBV-инфекции по причине образования YMDD-мутаций при угрозе развития печеночной недостаточности, наличии цирроза печени, аутоиммунных и тяжелых хронических сопутствующих заболеваний лечение ламивудином следует прекратить. Таких больных целесообразно включать в клинические исследования по изучению эффективности терапии новыми аналогами нуклеозидов. Что касается пациентов, у которых развился рецидив после успешного окончания лечения ламивудином, то использование повторных курсов оказывается эффективным при соответствующем контроле возможных обострений хронического ГВ.

В настоящее время проводятся клинические испытания новых противовирусных препаратов для лечения ХГВ. Прежде всего к ним относятся пегилированный ИФН-α и ряд синтетических аналогов нуклеозидов, среди которых необходимо отметить адефовир дипивоксил. Предварительные результаты показали почти в два раза большую эффективность шестимесячного курса терапии пегилированным ИФН-α 1 раз в неделю по сравнению со стандартным интерфероном. Предполагается, что комбинация пролонгированного интерферона с ламивудином приведет к еще большему противовирусному эффекту.

Необходимо отметить также определенную роль иммунотерапии у больных ХГВ. В какой-то мере интерферон-α тоже является представителем данной группы препаратов. Иммуномодуляторы, воздействуя, в первую очередь, на реактивность организма, относятся к патогенетическим средствам. Однако с учетом того факта, что патогенез при HBV-инфекции иммуноопосредован, в некоторой степени можно вести разговор о непрямом (косвенном) противовирусном эффекте иммунокорригирующих средств. С этой целью для лечения больных ХГВ могут использоваться цитокины (интерферон-γ, интерлейкин 1β, интерлейкин 2, интерлейкин 12, гранулоцитарно-макрофагальный колоние-стимулирующий фактор), тимозин α1, глутоксим. Другим подходом, направленным на стимуляцию иммунного ответа, является вакцинотерапия. В настоящее время получены обнадеживающие результаты применения терапевтической ДНК-вакцины у шимпанзе. Предстоят клинические испытания у людей. В этой связи, для повышения эффективности обсуждается возможность использования метода форсифицированной вакцинации (сочетанное применение иммуномодуляторов и лечебной вакцины).

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Хронический гепатит с народными средствами

Новым направлением в противовирусной терапии ХГВ является разработка молекулярных методов лечения (применение рибозимов, антисмысловых олигонуклеотидов, доминантно-негативного мутантного HВcAg и др.). Однако ближайшие перспективы и главные надежды связаны с комбинированной терапией двумя-тремя препаратами разнонаправленного действия: аналоги нуклеозидов, интерферон-α (иммуномодуляторы) и вакцина.

Что касается патогенетической терапии, то она проводится в соответствии с тербованиями, принятыми для острых ВГ. При наличии аутоиммунного синдрома назначают такие иммунодепрессанты, как делагил, азатиоприн (имуран), кортикостероиды, а также методы экстракорпоральной гемокоррекции (плазмосорбция, плазмаферез с плазмообменом по 3-5 сеансов через 1-2 дня и др.). При этом на первых этапах лечения предпочтение отдают делагилу (0,25-0,5 г внутрь ежедневно), как препарату с меньшим количеством побочных эффектов. Необходимо отметить, что при длительном течении заболевания у больных ХГ активная вирусная репликация может сочетаться с аутоиммунным синдромом. Здесь важно помнить, что назначение иммунодепрессантов потенциально менее опасно, чем применение интерферона при аутоиммунном гепатите, так как он может стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причиной обострений. В этой связи при одновременном наличии как активной вирусной репликации, так и аутоиммунного компонента, и при возникновении сомнений в выраженности каждого проводят пробный курс преднизолона (15-30 мг/сутки) в сочетании с азатиоприном (50 мг/сутки) в течение 3-х месяцев. Положительные результаты такого курса дополнительно подтверждают преобладание аутоиммунных процессов в генезе хронического ВГ и должны рассматриваться как критерии установления противопоказания для интерферонотерапии.

Прогноз и диспансеризация.Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброкачественное течение. Напротив, 30-40% всех случаев хронического репликативного ГВ заканчиваются циррозом и/или развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Для пациентов с компенсированным HBV-циррозом печени 5- и 10- летняя выживаемость составляет 84 и 68%, соответственно. Основным фактором риска развития декомпенсации является наличие в крови HBeAg. 5-летняя выживаемость у HBeAg-позитивных пациентов существенно ниже, чем у HBeAg-негатитивных (72 и 97%), а при декомпенсированном циррозе составляет 14-35%. У большинства больных причиной смерти становится профузное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, желудка или печеночная кома. Несмотря на то, что ГЦК наиболее часто встречается у пациентов с циррозом печени (в течение 5 лет после установления цирроза гепатокарцинома формируется у 9% больных), в 30-50% случаев она развивается на фоне хронической HBV-инфекции (иногда в фазе интеграции) при отсутствии цирроза.

Следует отметить, что лечение пациентов с хроническими вирусными гепатитами по сути одновременно является и диспансерным динамическим наблюдением за этой категорией больных. Оно проводится врачами консультативно-поликлинического отделения инфекционного (гепатологического) стационара или врачом-специалистом по месту жительства. В случае удовлетворительного самочувствия, отсутствия клинических признаков обострения и декомпенсации, нормальных биохимических показателях крови, отсутствия маркеров активной вирусной репликации, объективный осмотр больного и биохимические исследования проводятся не реже, чем 1 раз в 6 месяцев, а УЗИ органов брюшной полости и вирусологические исследования — 1 раз в 12 месяцев. Исследования могут проводиться чаще, если выявляется повышение уровня трансаминаз или ухудшается состояние пациента. При наличии стойкой или волнообразной гиперферментемии, активной вирусной репликации или на фоне противовирусной терапии частота, объем и характер исследований должны соответствовать состоянию больного ХВГ и назначаться индивидуально, но не реже, чем 1 раз в 3 месяца. Вопросы трудоустройства больного хроническим гепатитом целесообразно решать в пользу сохранения трудоспособности пациента. Работа не должна быть связана с вредными токсическими влияниями, длительными командировками, ночными дежурствами, большими физическими нагрузками, им рекомендуются виды труда, позволяющие соблюдать режим питания. Больным с быстрым прогрессированием хронического гепатита показан перевод на инвалидность. Санаторно-курортное лечение показано только в фазе интеграции или в стадии клинико-лабораторной ремиссии в санаториях желудочно-кишечного профиля.

Профилактика и мероприятия в очаге. Предупреждение хронических вирусных гепатитов осуществляется в единстве с профилактикой острых вирусных гепатитов В, С, D.

Источник: http://studfiles.net/preview/5363820/page:17/

Хронический гепатит В (ХГВ) — это исход ОГВ, обусловленный персистированием в организме вируса . Принято разделять ХГВ на 2 основных варианта по принципу инфицированности «диким» (НВЕ-позитивный ХГВ) или мутантным вариантом HBV (НВЕ-негативный/анти-НВЕ-позитивный ВГВ — precore/corepromoter мутантные варианты). Каждый из этих вариантов имеет неравномерное распространение в различных регионах, отличается определённым биохимическим и репликационным профилем активности HBV и ответом на лечение как интерфероном, так и нуклеозидными аналогами. У больного на ранних этапах ХГВ может обнаруживаться как «дикий» тип HBV, так и HBEAg-негативный мутантный штамм. По мере увеличения длительности инфицирования под действием иммунной системы организма происходит эволюция «дикого» штамма

вируса и процентное содержание мутантных форм постепенно начинает преобладать, и впоследствии мутантный вариант вытесняет «дикий» тип вируса.

В связи с этим считается, что HBEAg-негативный хронический ВГВ — это фаза естественного течения хронической HBV-инфекции, а не отдельная нозологическая форма. Предлагается также различать ХГВ с высокой и низкой репликативной активностью. Использование ПЦР позволило выявить больных с низким уровнем виремии и установить взаимосвязь между постоянно высоким уровнем вирусной нагрузки и неблагоприятными исходами заболевания — циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Постоянно высокий уровень вирусной нагрузки в настоящее время предлагается рассматривать в качестве одного из критериев назначения пациенту с хронической HBV-инфекцией противовирусной терапии.

Однако только по результатам морфологического исследования печени можно диагностировать гепатит той или иной активности и стадии на основании оценки таких показателей, как выраженность воспаления и фиброза. Таким образом, каждый пациент с определяемым уровнем HBV должен рассматриваться как больной ХГВ, а диагностированная морфологически степень активности гепатита и стадия фиброза в сочетании с динамикой активности АЛТ уровня вирусной нагрузки позволяет клиницисту поставить точный диагноз и принять решение о целесообразности или нецелесообразности начала противовирусной терапии в настоящий момент времени.

Критериями бессимптомного носительства HBV служит сочетание ряда признаков: персистенция HBSAg в течение 6 мес и более при отсутствии серологических маркёров репликации HBV (HBEAg, анти-НВС IgM), нормальные показатели печёночных трансаминаз, отсутствие гистологических изменений в печени или картина хронического гепатита с минимальной некрозо-воспалительной активностью [индекс гистологической активности (ИГА) 0–4] и уровень ДНК HBV 105 копий/мл, или 20 000 МЕ).__

Хронический HBE-позитивный гепатит В

.Хронический гепатит, вызванный HBV-инфекцией, обусловленной «диким» типом вируса HBV, распространён в основном в Европе и Северной Америке, но также встречается в регионах с высоким уровнем носительства HBSAg.

Характеризуется постоянно повышенной активностью печёночных трансфераз и высоким уровнем виремии. В зависимости от возраста на момент инфицирования этот вариант ВГВ протекает различно. У детей, инфицированных внутриутробно или перинатально до 18–20-летнего возраста, наблюдают фазу иммунной толерантности — нормальный уровень АЛТ, отсутствие клинических признаков болезни, минимальные гистологические изменения в печени, но наличие высокого уровня репликации ДНК HBV и HBEAg-емия. По достижении совершеннолетия у части этих больных происходит спонтанный клиренс HBEAg. Иммунный клиренс HBEAg может протекать бессимптомно или сопровождаться клиническими признаками

ОГВ. В дальнейшем может наступить ремиссия заболевания и переход в фазу хронической HBV-инфекции с неопределяемым уровнем HBV ДНК на фоне стойкой HBSAg-емии. Однако у значительной части лиц, инфицированных внутриутробно или перинатально, в дальнейшем развивается HBEAg-позитивный хронический ВГВ с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, так и не наступает сероконверсия HBEAg/анти-НВЕ и формируется прогрессирующее течение гепатита с возможным исходом в цирроз печени. Если инфицирование происходит в детском возрасте, то большинство HBEAg-позитивных детей имеют повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а сероконверсия HBEAg в анти-НВЕ обычно происходит в

возрасте 13–16 лет. У пациентов, инфицированных в зрелом возрасте (характерно для Европы и Северной Америки), заболевание характеризуется наличием клинической симптоматики, стойко повышенной активностью АЛТ, наличием HBEAg и ДНК HBV в крови, гистологической картиной хронического гепатита. Среди пацинтов всех возрастных групп с HBV-инфекцией, приобретённой в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота спонтанной элиминации HBEAg из организма составляет от 8 до 12% в год. Частота спонтанного клиренса HBSAg составляет 0,5–2% в год. В целом из числа больных хронической HBV-инфекцией 70–80%становятся с течением времени бессимптомными носителями, а у 20–30% больных

хронической HBV-инфекцией развивается прогрессирующее заболевание печени и в течение 10–50 лет может сформироваться цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.

Хронический HBEAg-негативный гепатит В

Хронический гепатит, вызванный мутантным вариантом HBV, характеризуется наличием в крови анти-НВЕ, отсутствием HBEAg и более низкой концентраций HBV по сравнению с HBEAg-позитивным ВГВ. Хронический HBEAg-негативный ВГВ — наиболее частая форма в Южной Европе и Азии, в Северной Европе и США он встречается у 10–40% лиц с хронической HBV-инфекцией. В средиземноморском регионе заражение этим вариантом ВГВ, как правило, происходит в детстве,протекает бессимптомно в течение 3–4 десятилетий, приводя к циррозу печени в среднем к 45-летнему возрасту. Течение HBEAg-негативного хронического ВГВ характеризуется или стойко повышенной активностью АСТ и АЛТ (3–4-кратное

превышение нормы), что наблюдают у 3–40% пациентов, или флюктуирующей активностью АСТ и АЛТ (45–65%) и редко встречающимися длительными спонтанными ремиссиями (6–15%) случаев. Переход HBEAg-негативного ХГВ в неактивную нерепликативную фазу вирусоносительства или самопроизвольное выздоровление почти не встречают.

Лечение хронического гепатита В

Составляющие компоненты понятия «ответ на лечение» в настоящее время определены и стандартизированы.

  • Биохимический ответ (подразумевается, что до лечения у больного был повышенный уровень АЛТ) — нормализация показателей АЛТ на фоне терапии.
  • Гистологический ответ — улучшение показателей гистологической активности на 2 балла (по шкале ИГА — индекс гистологической активности —

0–18 баллов) без ухудшения показателей фиброза или с улучшением по этому показателю при сравнении результатов биопсии печени до и после окончания лечения.

  • Вирусологический ответ — снижение уровня вирусной нагрузки в крови до неопределяемого уровня (зависит от чувствительности применяемого метода и тест-системы) и исчезновение HBEAg у больного с наличием HBEAG в крови до начала лечения.
  • Полный ответ — наличие критериев биохимического и вирусологического ответа и исчезновение HBSAg.

Также выделяют следующие понятия: ответ на лечение на фоне терапии, посто- янный ответ на фоне терапии (на протяжении всего курса), ответ по окончании терапии (в конце запланированного курса лечения), устойчивый ответ после окончания терапии на шестом месяце и устойчивый ответ после окончания терапии на 12-м месяце.

Используются также следующие термины при характеристике обострений:

G вирусологическое обострение (breakthrough) — появление или увеличение вирусной нагрузки HBV ДНК более чем на 1×lg10 (десятикратное увеличение) после достижения вирусологического ответа на фоне противовирусной терапии;

G вирусологический прорыв (rebound) — увеличение уровня вирусной нагрузки HBV ДНК больше 20 000 МЕ/мл или увеличение уровня вирусной

нагрузки HBV ДНК больше, чем было зарегистрировано до лечения на фоне продолжающейся противовирусной терапии.

Длительность лечения, в том числе и после достижения конечной цели лечения (закрепление результата, консолидирующая терапия), зависит от варианта хронического ВГВ и типа препарата, которым проводят лечение.

Лечение ХГВ проводят препаратами интерферона или аналогами нуклеозидов.

В России для лечения ХГВ зарегистрированы 2 типа препаратов интерферона (стандартный интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа-2) и 3 аналога нуклеозидов: ламивудин, энтекавир и телбивудин.

Лечение интерфероном

Лечение стандартным интерфероном рекомендуют для больных ХГВ с невысокой вирусной нагрузкой и повышенным уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови (более 2 норм), так как при высоком уровне вирусной нагрузки и нормальных показателях АЛТ лечение малоэффективно. Лечение стандартным интерфероном больных НВЕ-позитивным ХГВ позволяет достичь сероконверсии HBEAg/анти-НВЕ у 18–20% больных, стойкий биохимический ответ регистрируют у 23–25% больных, а вирусологический ответ на лечение — у 37% больных. У 8% пациентов, ответивших на лечение, удаётся достичь полного ответа на терапию (исчезновение HBSAg). При HBEAg-негативном ХГВ, несмотря на больший про-

цент отвечающих на терапию, в процессе лечения (60–70% вирусологического и биохимического ответа) стойкий ответ регистрируют только у 20% больных, а в большинстве случаев регистрируют обострение после отмены терапии. Лечение проводят в течение 16 нед в дозе 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ три раза в неделю подкожно.

Пегилированный интерферон альфа-2 имеет такие же показания, как стандартный интерферон, однако эффективность лечения выше по показателю сероконверсии (27–32%). Лечение проводят в течение 48 нед в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно.

Лечение ламивудином

У больных НВЕ-позитивным ХГВ удаётся достичь сероконверсии HBEAg/анти-НВЕ в 16–18% случаев при применении 100 мг препарата перорально один раз в сутки в течение года и в 27% случаев при применении этого препарата в течение 2 лет. Улучшение гистологической картины печени зафиксировано независимо от сероконверсии приблизительно у 50% больных. У больных HBEAg-негативным ХГВ на фоне лечения ламивудином в течение 48–52 нед вирусологический и биохимический ответ отмечают у 70% пациентов, но после отмены терапии у 90% больных регистрируют возврат к виремии и повышение активности АЛТ.

Улучшение гистологической картины печени также регистрируют более чем у половины пациентов после годового курса терапии. Полный вирусологический ответ, как правило, не регистрируют. Комбинированная терапия интерфероном и ламивудином не показала преимуществ перед монотерапией пегилированными интерферонами.

Существенный недостаток терапии ламивудином — высокая вероятность развития резистентности к препарату (17–30% через 2 года) вследствие мутации вируса.

Лечение может быть закончено через 6 мес после достижения сероконверсии (6 мес консолидированной терапии). Лечение проводят в дозе 100 мг ежедневно per os.

Ламивудин характеризуется хорошим профилем безопасности.

Лечение энтекавиром

Энтекавир наиболее эффективно и быстро подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (67 и 90% эффективности при НВЕ-позитивном и НВЕ- негативном ХГВ соответственно) и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме ХГВ. Эффект быстрого снижения уровня вирусной нагрузки регистрируют в том числе у пациентов с исходно высокой репликативной активностью. Гистологический ответ регистрируют у 70–72% пациентов при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном ХГВ через 48 нед терапии. Частота сероконверсии НВЕ/анти-НВЕ через год терапии не превышает 21%, но повышается при увеличении длительности лечения (у 11% пациентов продолживших лечение ещё на год). Существенным преимуществом энтекавира служит низкая вероятность развития резистентности к лечению (менее 1% через

5 лет терапии). Оптимальная длительность лечения не определена. Лечение энтекавиром проводят в дозе 0,5 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при HBЕ-позитивном ВГВ рекомендуют в течение не менее 6 мес. Для пациентов с развившейся резистентностью или рефрактерностью к ламивудину лечение проводят в дозе 1,0 мг ежедневно не менее 6 мес. Энтекавир характеризуется хорошим профилем безопасности.

Лечение телбивудином

Телбивудин характеризуется эффективным подавлением репликации HBV в течение 48 нед лечения (60 и 88% эффективности при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном ХГВ соответственно и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме хронического ВГВ). Гистологический ответ регистрируют у 65–67% пациентов при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном ХГВ. Частота сероконверсии НВЕ/анти-НВЕ через год терапии не превышает 23%. Риск развития резистентности к телбивудину существенно меньший, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром (8–17% через 2 года терапии). Телбивудин характеризуется хорошим профилем безопасности. Лечение телбивудином прово- дят в дозе 600 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при НВЕ-позитивном ВГВ рекомендуют в течение не менее 6 мес.

Больные ХГВ трудоспособны. Рекомендовано наблюдение инфекциониста поликлиники, специалиста гепатологического центра. В случае ферментативного обострения заболевания рекомендуют освобождение от работы, при повышении активности АЛТ более 10 норм рекомендована госпитализация. Больные циррозом печени ограниченно трудоспособны в отсутствие декомпенсации и нетрудоспособны при наличии симптомов декомпенсации заболевания.

Энтекавир (Бараклюд♠) является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении ДНК-полимеразы вируса

гепатита В. Он быстро и сильно подавляет репликацию вируса до неопределяемого уровня, а также характеризуется низким уровнем резистентности.

Показания к применению. Препарат показан для лечения взрослых пациентов с ХГВ, сопровождающейся компенсированной функцией печени, при-

знаками активной репликации вируса и воспаления печени.

В настоящее время клиническая эффективность энтекавира установлена в шести клинических исследованиях II–III фазы, ещё двенадцать исследо-

ваний II–IV фазы планируются для изучения эффективности энтекавира у отдельных категорий пациентов, а также для определения сравнительной

эффективности с другими противовирусными препаратами. Следует отметить, что большинство клинических исследований препарата энтекавир

проводилось с участием российских исследовательских центров.

По результатам регистрационных клинических исследований, в которых приняло участие в общей сложности около 1700 пациентов с ХГВ, энтека-

вир продемонстрировал максимальную способность подавлять репликацию вируса гепатита В и минимальный риск развития резистентности, особенно

у пациентов, ранее не получавших аналогов нуклеозидов.

Бараклюд♠ хорошо переносится, обладает высоким профилем безопасности, как и ламивудин, удобен в применении (одна таблетка в сутки). На

основании этого препарат включён в современные рекомендации по лечению пациентов с ХГВ в качестве препарата первой линии (например, реко-

мендации Американской ассоциации по изучению болезней печени, 2007; рекомендации Европейской ассоциации по болезням печени, 2008).

Способ применения и дозы. Бараклюд♠ следует принимать внутрь натощак (то есть не менее чем через 2 ч после еды и не позднее чем за 2 ч до

следующего приёма пищи). Рекомендуемая доза Бараклюда♠ составляет 0,5 мг один раз в день. Рефрактерным к ламивудину пациентам (то есть, паци-

ентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтверждённой резистентностью к

ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Источник: http://alexmed.info/2017/05/30/%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9-%D0%B3%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%82-%D0%B2/

  • Что такое Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ)
  • Патогенез (что происходит?) во время Хронического вирусного гепатиа В (ХВГВ)
  • Симптомы Хронического вирусного гепатиа В (ХВГВ)
  • Диагностика Хронического вирусного гепатиа В (ХВГВ)
  • Лечение Хронического вирусного гепатиа В (ХВГВ)
  • К каким докторам следует обращаться если у Вас Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ)

Что такое Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ)

Вирусный гепатит В — одна из самых серьезных проблем здравоохранения во всем мира в связи с непрерывно увеличивающейся заболеваемостью, негативным влияниям на состояние здоровья и трудоспособность человека из-за частого развития неблагоприятных исходов (хронический гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома) и смертностью как от острых, так и от хронических форм инфекции.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Хронический гепатит

Патогенез (что происходит?) во время Хронического вирусного гепатиа В (ХВГВ)

В патогенезе хронического гепатита рассматриваются репликация вируса гепатита В в печени, а также вне ее; гетерогенность генотипов и мутации генома вируса; иммуногенетическая основа хозяина; прямой цитотоксический эффект вируса и индуцированные им иммунные нарушения. Установлено наличие репликации HBV вне печени (в мононуклеарных клетках крови, клетках лимфатических узлов селезенки, костного мозга, почках, поджелудочной железе, надпочечниках, кишечнике, кожи и др.). Инфицирование лимфоцитов и моноцитов HBV нарушает их иммунную функцию, что играет важную роль в патогенезе поражения печени и других органов. В патогенезе поражения органов при HBV-инфекции в качестве главной детерминанты рассматривается взаимодействие факторов хозяина и вируса. От их взаимодействия зависит тот или иной ответ на ин-фект; возможность его персистенции, репликации, продукция антител, характер иммунного ответа. При HBV-индуцированном пора жении печени более важное значение имеют не факторы вируса а генетическая основа хозяина, составляющая не менее 50 % в детерминорованнии персистенции HBV-инфекции. В течении хронической jjgV-инфекции выделяют три фазы.

В первой фазе (иммунной толерантности) происходит активная репликация вируса с продукцией антигенов: HBcAg обнаруживается в значительной части гепатоцитов, HBsAg и HBeAg — в сыворотке крови. Наблюдается высокий уровень виремии (HBV ДНК). В печени отмечается морфологическая картина неактивного гепатита.

Вторая фаза — иммунная элиминация, или сероконверсия. Характеризуется лизисом HBcAg-содержащих гепатоцитов, что сопровождается нарастанием активности сывороточных аминотрансфераз, наличием активного воспалительного процесса в печени с различной степенью воспаления и фиброзирования, элиминацией HBeAg из сыворотки. Неэффективность лизиса гепатоцитов, в которых реплицируется вирус, Связывают со снижением уровня эндогенного интерферона. В третьей фазе (интеграции) виремия значительно уменьшается или отсутствует, появляются НВеАЬ, наблюдается интеграция ДНК вируса в геном гепатоцитов. Клонами гепатоцитов, содержащих интегрированную HBV ДНК, продуцируется HBsAg. Длительность каждой фазы достигает нескольких лет, после наступления сероконверсии может происходить реактивация процесса с возвратом к стадии виремии. У части больных наступает стойкая ремиссия (неактивный хронический гепатит, нередко стадия цирроза печени, отсутствие HBcAg-содержащих гепатоцитов), сопровождающаяся сероконверсией HBsAg в HBsAb. Возможно так называемое «здоровое» носительство HBV, при котором фаза интеграции достигается без наличия портальных некрозов и развития фиброза.

Представленные три фазы хронической HBV-инфекции развиваются только у больных, инфицированных «диким» типом вируса. После третьей фазы у больных с наличием HBeAg-отрицательного мутанта Или смешанной популяции («дикий» тип и HBeAg-отрицательный мутант) может развиваться четвертая фаза — возобновление репликации rLBV и иммунологически опосредованное поражение печени. Четвертая фаза может возникнуть через 30 лет после сероконверсии HBeAg характеризуется нарастанием сывороточных уровней HBV ДНК, анинаминотрансферазы и высокими титрами HBcAb IgM. При этом аолюдается повышение В- и Т-клеточного ответа на эпитопы HBcAg, арастание уровней фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и интер-еикина-2 (ИЛ-2), свидетельствующих о сильном ответе Т-хелперов Xi). В печени наблюдается тяжелое повреждение (некрозы и воспаление) с иммуногистохимическими признаками иммуноопосредованн°го поражения. Функции Т-клеток (Тх, ЧТЛ) и клинические исходы различаются в зависимости от вирусного антигена.

Механизмы развития низкоуровневой репликации HBV чрезвычайно многогранны. Так, суперинфекция вирусом гепатита D может оказывать ингибирующее влияние на репликацию HBV, что приводит к снижению уровня виремии HBV и клиренсу HBeAg. В случае суперинфекции HCV может наблюдаться клиренс не только HBeAg, но и HBsAg. Кроме того, алкоголь также может вмешиваться в механизмы репликации вируса. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, часто единственным маркером хронической HBV-инфекции являются НВсАЬ. Аналогичное влияние на HBV характерно в ряде случаев и для вируса иммунодефицита человека (HIV). Наличие низкоуровневой репликации HBV может быть связано с мутациями в различных участках генома вируса, прежде всего в области перекреста С- и Х- генов, ответственных за его репликацию.

Патогенез повреждений печени при латентной вирусной инфекции до сих пор остается неясным. В ряде исследований у больных с поражением печени неизвестной этиологии, с признаками умеренной и высокой степени активности воспалительного процесса и далеко зашедшего фиброза проводилась ПЦР на вирусы гепатита В и D. При этом, наряду с отсутствием серологических маркеров HBV-инфекции, в сыворотке крови выявлялась HBV ДНК, а при иммуногистохимическом исследовании в ткани печени отмечались антигены HBV. Это позволяет обсуждать роль латентной HBV-инфекции в развитии криптогенных поражений печени наряду с неизвестными гепатотропными вирусами.

HBsAg-специфическому Т-клеточному ответу отводится главная роль в разрешении острой HBV-инфекции. В элиминации вируса при хронической HBV-инфекции ведущее значение приобретает HBc/HBeAg-специфический Т-клеточный ответ. Главный дефект Т-клеток при хронической HBV-инфекции обусловлен недостаточной функцией CD4+-Tx, что ведет к нарушению образования ЦТЛ из клеток-предшественников. ЦТЛ активируются при взаимодействии своих Т-кле-точных рецепторов с молекулой HLA I класса и играют главную роль в элиминации вируса, что обусловлено их способностью вызывать гибель инфицированных клеток, экспрессирующих соответствующие пептиды, презентированные молекулами МНС I класса.

Установлен широкий спектр клинико-морфологических проявлений этой инфекции. При хроническом гепатите В, наряду с некрозом гепатоцитов, важное место отводится апоптозу (активная смерть или «самодеструкция» клеток).

Симптомы Хронического вирусного гепатиа В (ХВГВ)

ХВГВ у большинства больных протекает малосимптомно, без желтухи. Необязательно заболевание развивается после перенесенной острой формы ВГВ. Субклиническое Течение заболевания может продолжаться в течение нескольких лет.

Клинические проявления заболевания во многом зависят от репликативной активности возбудителя. О репликации вируса свидетельствует наличие HBeAg, выявление HBV DNA методом ПЦР. В ряде случаев судить о репликации вируса можно по высокому уровню концентраций HBsAg (более 100 нг/мл), наличию анти-HBcAb IgM. Отсутствие маркеров репликации при обнаружении HBsAg, HBcAb IgG, HBeAb свидетельствует о наличии интегративной фазы.

Наиболее частыми первыми жалобами больных при хроническом репликативном гепатите являются слабость, повышенная утомляемость. В дальнейшем появляются головные боли, нарушение сна, присоединяются диспепсические явления; снижение или потеря аппетита, тошнота, горечь и сухость во рту, метеоризм, чувство тяжести, реже боль в правом подреберье, может появиться зуд кожи, артралгии. Периодически наблюдается субфебрильная температура. Наиболее постоянным симптомом является гепатомегалия. Печень при пальпации плотной консистенции. Возможно увеличение селезенки. Поражение печени приводит к нарушению ее функций, и в первую очередь белково-синтетической, в результате чего нарушается синтез протромбина, проконвертина, других плазменных факторов свертывающей системы крови. Клиническим проявлением этих нарушений являются кровоточивость десен, носовые кровотечения, мелкие петехии, положительный симптом «щипка». Вследствие нарушения метаболизма половых гормонов в печени, киников, простагландинов, формирования микроциркуляторных расстройств появляются пальмарная эритема, сосудистые «звездочки» или слайдеры, кровоизлияния на коже. Характер, частота и выраженность клинических симптомов зависят от тяжести патологического процесса.

К внепеченочным симптомам при ХВГВ относят следующие патологические состояния:

  • смешанная криоглобулинемия (слабость, артралгии, пурпура, периферическая полинейропатия, синдром Рейно, артериальная гипертензия);
  • эндокринные нарушения (аутоиммунное поражение щитовидной железы, поджелудочной железы, сахарный диабет, аменорея);
  • поражение кожи (акне, стрии, крапивница, гиперемия лица, кожная порфирия, красный плоский лишай, узловатая и мультиформная эритема);
  • поражение мышц;
  • поражение органов зрения;
  • поражение желез;
  • гематологические проявления (злокачественная лимфома, идиопатическая тромбоцитопения);
  • гломерулонефрит.

Хронический интегративный гепатит В, как правило, имеет доброкачественное течение, протекает бессимптомно, при нормальных биохимических показателях крови. Заболевание диагностируется на основании идентификации специфических вирусных маркеров, морфологических изменений в печени, характеризующихся дистрофическими изменениями гепатоцитов, наличием минимальных проявлений воспалительной инфильтрации в портальных трактах и паренхиме с сохранением целостности пограничной пластинки, слабо выраженным перипортальным фиброзом.

Диагностика Хронического вирусного гепатиа В (ХВГВ)

Особенности диагностики. В диагностике имеет большое значение иммуносерологическое обследование, позволяющее не только определить наличие вирусного маркера, но и установить активность вируса, что является чрезвычайно важным для проведения этиотропного лечения. Степень активности процесса определяют по наличию или отсутствию в крови HBeAg. В случае обнаружения HBeAg в сыворотке крови на протяжении 6 мес и более от начала заболевания диагностируют ХВГВ с высокой репликативной активностью.

Если через 6 мес от начала заболевания произошла сероконверсия и в крови обнаруживаются НВеАЬ, диагностируют ХВГВ с низкой репликативной активностью (HBeAg-негативный ХВГВ).

Интегративная фаза ХВГВ характеризуется нормальной или незначительно повышенной степенью активности АлАТ, персистенциеи HBV-инфекции с интеграцией вируса в геном гепатоцита при отсутствии активного иммунного цитолиза.

В настоящее время для вируса гепатита В установлена возможность формирования латентной инфекции. У ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие HBsAb, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК вируса (HBV DNA). При этом в сыворотке возможно выявление маркеров перенесенной HBV-инфекции (антитела, прежде всего «изолированные» НВсАЬ), которые могут являться и признаком хронической латентной НВУ-инфекции. Наличие серонегативной инфекции характеризуется отсутствием всех маркеров HBV.

Латентная HBV-инфекция может характеризоваться обнаружение HBV ДНК в сыворотке крови и/или ткани печени при отсутствии серологических маркеров, указывающих на персистирование вируса (прежде всего негативный результат выявления HBsAg) Раздают два варианта латентной HBV-инфекции. При первом — низкий уровень репликации HBV и, как следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных антигенов обусловлены адекватным отпетом иммунной системы; ингибирующим влиянием на HBV других вйрусов (HCV, HDV, HIV); мутациями в определенных участках генома вируса, ответственных за его репликативную активность. При втором варианте репликация вируса не подавлена, HBsAg синтезируется и экспрессируется, но не выявляется современными тест-системами вследствие мутаций, изменяющих структуру его основных детерминант.

При суперинфекции другими вирусами гепатитов (С, D, А и др.) активность АлАТ может значительно повышаться. При отсутствии сывороточных маркеров репликации эти данные свидетельствуют в пользу диагноза «хронический интегративный микст-гепатит». Степень репликативной активности наиболее надежно отражает количественное определение титров маркеров репликации, так как обнаружение HBV DNA в низких титрах может наблюдаться и при интегративной форме ХВГВ. Инфицирование HCV пациентов с ХВГВ спустя 1,5-2 года приводит к стойкому исчезновению из сыворотки крови того или иного вирусного генома более чем у половины пациентов, причем наиболее часто обнаруживается элиминация HBV ДНК, При смешанной хронической HBV/HCV-инфекции относительно редко можно обнаружить сразу два исследуемых вирусных генома, что, по мнению многих авторов, связано с феноменом вирусной интерференции. При этом возникают не только ситуации взаимного ингибирования двух геномов, проявляющиеся впоследствии изолированным доминированием одного из них, но и единичные случаи полного самоизлечения, когда оба маркера вирусной репликации (HBV DNA и HCV RNA) перестают определяться. С другой стороны, имеются данные, свидетельствующие о наличии кумулирующего эффекта при инфицировании двумя вирусами, что приводит к более быстрому прогрессированию патологического процесса в печени, чем при моноин-фекции.

Возможности благоприятного исхода ХВГВ может свидетельствовать сероконверсия HBeAg с быстрым увеличением титра НВеАЬ, в то время как длительно сохраняющиеся стабильно низкие титры НВеАЬ указывают на наличие латентных «носителей» HBsAg или малосимптомную форму ХВГВ.

Большое значение имеет определение концентрации вируса или степени репликации вируса, степени виремии HBV (генокопий ДНК). Выделяют очень низкую (менее 103), низкую (103-106), умеренную (106-108), высокую (более 108) виремию. Очень низкую виремию можно выявить только с помощью специально предназначенных фоРм полимеразной цепной реакции.

Для гепатита В характерны следующие морфологические призна ки поражения печени: гидропическая, реже баллонная дистрофия ге патоцитов; ступенчатые, мостовидные и мультилобулярные некроз гепатоцитов; лимфогистиоцитарная инфильтрация; фиброз портачь ных трактов; «матовостекловидные» гепатоциты (маркер HbsAg). При проведении окраски орсеином выявляются гепатоциты, держащие HBsAg . Кроме того, поверх-стный антиген вируса гепатита В может быть обнаружен при использовании непрямого иммунопероксидазного метода.

Лечение Хронического вирусного гепатиа В (ХВГВ)

Особенности лечения хронического вирусного гепатита В.Лечение хронического гепатита В предусматривает уменьшение воспаления и степени фиброза в печени, подавление репликации HBV, достижение сероконверсии HBeAg в НВеАЬ, улучшение качества жизни больного. В репликативной фазе гепатита необходима противовирусная терапия, направленная на подавление активного размножения вируса, а при интегративном HBeAg-негативном ХВГВ терапевтические мероприятия должны быть направлены на предупреждение активации инфекционного процесса.

Для лечения хронического гепатита В используются три группы препаратов:

  • интерферон, ПегИнтрон;
  • аналоги нуклеозидов: ламивудин, адфовир, фамцикловир, энтекавир;
  • иммуностимуляторы: тимозинa, вакцина HBV, интерлейкин-2, -12.

В настоящее время в клинической практике для лечения хронического вирусного гепатита В в фазе репликации чаще применяют препараты интерферона-Р, полученные рекомбинантным методом, интрон А, реаферон, роферон. Доказана и эффективность альфаферона, берофора, вэллферона, ферона, эгиферона и др. Перспективным направлением в лечении является применение ПегИнтрона в качестве монотерапии и в комбинации с аналогами нуклеозидов.

Интерферон-Р обладает противовирусным, иммуномодулирующим, антифибротическим и противоопухолевым действием и эффективно подавляет репликацию вируса гепатита В. Механизм действия нуклеозидных аналогов реализуется через блокирование построения цепи вирусной ДНК и, таким образом, прекращение репликации HBV.

о связи с тем, что ИФН тормозит размножение вируса в клетке, его значение целесообразно только при обнаружении маркеров репликации вируса HBV (HBeAg, HBV DNA в сыворотке крови или в нунк-татах печени).

Наиболее часто положительный и устойчивый ответ на лечение интерфероном наблюдается при наличии следующих клинических и вирусологических факторов:

  • непродолжительное течение HBV-инфекции (до 2 лет);
  • молодой возраст;
  • начало заболевания в зрелом возрасте;
  • женский пол;
  • высокий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (более чем в 5-6 раз превышающий норму);
  • высокий уровень ЦИК;
  • низкий уровень HBV ДНК в сыворотке крови;
  • наличие в анамнезе желтушной формы острого вирусного гепатита В;
  • отсутствие супер- и коинфекции вирусами гепатита D, С, F;
  • отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний внутренних органов;
  • отсутствие признаков исхода в цирроз печени.

Существуют различные схемы лечения интерфероном хронического вирусного гепатита В. Чаще используется схема применения интерферона по 5 млн ME 5-7 раз в неделю или по 5 млн ME 3 раза в неделю, в зависимости от индивидуальной переносимости и чувствительности больного. Рядом авторов предлагаются высокие дозы ИФН — до 10 млн ME в сутки ежедневно или через день, а при микст-инфекции (HBV + HDV) до 12 мес. Длительность курса лечения составляет 4-6 мес. По мнению других специалистов, такие высокие дозы не оправданы и приводят к более выраженным побочным реакциям, подавляют продукцию эндогенного интерферона, угнетают антительный ответ на вирусный антиген, что способствует персистенции инфекционного процесса и накоплению противоинтерфероновых нейтрализующих антител. В целях профилактики развития резистентности к интерферону ударные дозы препарата целесообразно назначать в начале курса лечения, а затем быстро снижать дозу до оптимальной.

Дозы и схема лечения зависят от активности процесса, уровня сывороточной HBV DNA. Ответ на терапию интерфероном начинается с пикового подъема активности Ал AT в среднем через 8 нед и более от начала лечения (цитолитический криз), что предполагает наличие иммунного клиренса зараженных HBV-гепатоцитов. При условии положительного эффекта лечения, обычно после цитолитическог криза, из сыворотки крови исчезают HBV DNA и HBeAg, нормализуется активность аминотрансфераз. При отсутствии эффекта п еле перерыва можно продолжить лечение интерфероном-а в выше указанных дозах после предварительного лечения преднизолоном в терние 1 мес.

Критерии эффективности лечения:

  • исчезновение маркеров репликации вируса гепатита В (HBV ДНК, ЛНК-полимеразы, сероконверсия HBeAg при «диком» типе HBV, HBcAb IgM);
  • нормализация активности аминотрансфераз (АлАТ);
  • нормализация или улучшение гистологической картины печени (уменьшение воспалительной лимфогистиоцитарной инфильтрации портальных трактов, фокальных и ступенчатых некрозов, исчезновение «матовостекловидных» гепатоцитов, по крайней мере на 2 балла).

По данным контролируемых исследований, 30-40 % больных ХВГВ дают полный ответ на лечение интерферонами. Наиболее высокий уровень сероконверсии HBeAg (33%) в случаях HBeAg-положительного ХГВ после 16 нед лечения интерфероном-а наблюдается, как правило, у больных с высокой активностью заболевания до начала лечения.

Предварительное лечение преднизолоном в дозе 30-40 мг/сут в течение 6-8 нед у больных ХГВ с субнормальной и/или колеблющейся в пределах 1,5-2 норм активностью АлАТ приводит к увеличению частоты развития сероконверсии HBeAg, что объясняют восстановлением функционирования иммунной системы после отмены кортикостероидов.

Однако надо помнить о том, что данное лечение сопряжено с риском развития резкой активации инфекции при цирротической стадии процесса, в связи с чем необходим тщательный отбор больных для данного варианта противовирусной терапии, включающего проведение биопсии печени для исключения ЦП.

Среди химиопрепаратов широко используются:

  • противовирусный препарат аденин-арабинозит (видарабин), его назначают в дозе 7,5-15 мг в сутки в течение 3 нед. Первый трехдневный курс тормозит репликацию вируса гепатита В, повторный курс вызывает стойкий эффект со снижением активности ДНК-полимеразы у 73 % и исчезновение HBsAg у 40 % больных. Побочными эффектами аденин-арабинозита являются пирогенные реакции, нейромиопатия, возникающие при длительности лечения более 8 нед;
  • рибавирин, аналог гуанозина, обладает широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов, препарат ингибирует отдельные этапы их репликации. Используется в дозе 1000-1200 мг в 2 приема в течение 3-4 мес. Возможны побочные эффекты — абдоминальный дискомфорт, гемолитическая анемия. Монотерапия рйбавирином оказалась малоэффективной. Более целесообразно сочетанное лечение интроном и рйбавирином; . кроме указанных препаратов, используется тимазид по 600- 800 мг/сут.

Учитывая возможность репликации вируса гепатита В под влиянием глюкокортикоидов, в ряде случаев целесообразна комбинированная терапия преднизолоном и противовирусными средствами. Больным, находящимся в фазе интеграции, предварительно проводится недельный курс лечения преднизолоном (40 мг/сут) или метипредом (60 мг/сут) с последующим снижением доз до поддерживающих. Затем проводится курс лечения противовирусным препаратом по общепринятой схеме Указанная схема приводит к исчезновению ДНК-полимеразы и HBeAg из крови Снижается активность аминотрансфераз, содержание углобулинов, уменьшаются морфологические признаки активности процесса. Начальная доза преднизолона составляет 20-30 мг в сутки. Дозу препарата начинают снижать не раньше чем через 3-4 нед при наличии положительной клинической и биохимической динамики по 2,5 мг через 7-10 дней, при контроле состояния больного и уровня активности аминотрансфераз в крови, у-глобулинов, сывороточных маркеров вирусов гепатитов При нормализации биохимических показателей лечение продолжают индивидуально подобранными поддерживающими дозами (5-10 мг/сут) в течение 8-10 мес, после чего суточную дозу снижают каждый месяц на 2,5 мг. Иногда лечение продолжается до 2-3 лет.

К препаратам тимуса, помимо хорошо знакомых врачам тималина, тимогена, Т-активина, относятся такие средства, как имунофан (100 мкг/сут подкожно 2 раза в неделю в течение 8-12 нед), миелопид (3-6 мг подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в сутки с интервалом 2 сут; курс состоит из 3-5 инъекций), бионормолайзер — препарат растительного происхождения.

Источник: http://www.pitermed.com/simptomy-bolezni/?cat=20&word=29654

Ссылка на основную публикацию