Ингибиторы для лечения гепатита с

ВАЖНО! Для того, что бы сохранить статью в закладки, нажмите: CTRL + D

Задать вопрос ВРАЧУ, и получить БЕСПЛАТНЫЙ ОТВЕТ, Вы можете заполнив на НАШЕМ САЙТЕ специальную форму, по этой ссылке >>>

Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н. и др.

Опубликовано в научно-информационном журнале: «Лекарственный вестник», № 2 (58), том 9, 2015 г., стр. 26-32.

Хронический вирусный гепатит С (ВГС) на сегодняшний день представляет серьезную медико-биологическую и социальную проблему, и занимает доминирующее место среди вирусных гепатитов. В настоящее время в мире насчитывается более 350 млн носителей вирусного гепатита С, при этом в подавляющем большинстве случаев заболевание приобретает хронический характер [1]. Инфицирование вирусом гепатита С характеризуются развитием вторичных заболеваний (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома) и синдромов (лейкопения, депрессия и др.), что приводит к неблагоприятным исходам [1;2].

Целью данного обзора является рассмотрение комплекса новых высокоэффективных средств противовирусной терапии (ПВТ), которые сегодня применяются для лечения вирусного гепатита С в мире и в России.

В последние 40 лет в мире происходил интенсивный поиск этиотропной терапии вирусного гепатита С. Во многих странах мира создавались и изучались препараты, направленные на подавление репликации вирусов гепатита и их элиминацию. В настоящее время предложено несколько групп противовирусных препаратов, обладающих доказано высокой противовирусной эффективностью: рекомбинантные и пегилированные интерфероны-альфа и аналоги нуклеозидов, составлявшие широко известную «двухкомпонентную схему» ПВТ – интерферон + рибавирин. Однако эти препараты в процессе проведения лечения ими давали высокий процент побочных эффектов. Также оставлял желать лучшего и устойчивый вирусологический ответ (УВО) у пациентов с первым и четвертым генотипами вирусного гепатита С, несмотря на удлинение времени лечения с 6 месяцев до 1 года. Таким образом, до начала использования в клинической практике новых классов противовирусных препаратов – ингибиторов протеазы и ингибиторов полимеразы, именно первый генотип ВГС, наиболее распространенный в России, а также четвертый генотип ВГС ухудшали прогноз лечения [1;7].

Детальное изучение биологической структуры вируса гепатита C позволило выделить ряд целевых мишеней – белков, принимающих участие в механизмах репликации вируса. Среди этих белков-мишеней ключевыми оказались протеаза NS3/4A, а также полимеразы NS5A и NS5B вируса гепатита С.

Ингибиторы протеазы NS3/4A сегодня являются основой для этиотропной терапии вирусного гепатита С. Протеаза NS3/NS4A необходима для репликации вируса при пост-трансляционной обработке. Ингибиторы протеазы проникают в инфицированные вирусом клетки и блокируют активность вирусного фермента протеазы, препятствуя расщеплению вирусного белка на структурные компоненты, необходимые ВГС для образования новых копий.

Ингибиторы полимеразы оказывают воздействие на вирусные белки. Белок NS5A принимает участие в репликации ВГС, являясь компонентом репликационного комплекса. Подавление его активности приводит к подавлению активности вируса гепатита С. Фермент NS5B имеет в высокой степени схожую структуру при всех генотипах ВГС, благодаря чему является идеальной мишенью для лекарственной терапии. Ингибиторы полимеразы можно разделить на два класса: аналоги нуклеозидов/нуклеотидов и ненуклеозидные ингибиторы.

Разработка системы субгеномной репликации позволила создать препараты прямого действия, направленные на этиотропное лечение ВГС.

Наступление «эры» препаратов прямого противовирусного действия – ингибиторов протеазы и полимеразы в корне изменило ситуацию с резистентными к ПВТ генотипами вирусного гепатита С, и резко повысило УВО у данной категории пациентов. Уже сегодня в США и Европе разрешены к применению несколько высокоэффективных схем лечения гепатита С ингибиторами протеазы и полимеразы без использования интерферонов и рибавирина. Замещение препаратов «классической схемы» новыми средствами сократило сроки лечения, значительно уменьшило число побочных эффектов ПВТ, позволив проводить терапию пациентам с циррозами печени, а также с трансплантированной печенью [4].

Первое поколение препаратов группы ингибиторов протеаз прошло регистрацию в 2011 году. Это были препараты Виктрелис и Инсиво, которые зарегистрированы и в России.

Виктрелис (Boceprevir; МСD Pharmaceuticals, группа компаний Merck & Co, США). Боцепревир является ингибитором протеазы NS3 вируса гепатита С. Ковалентно, но обратимо он связывается с активным серином (Ser139) протеазы NS3 с помощью функциональной группы альфа-кетоамида, тормозя репликацию вируса в клетках-хозяевах, инфицированных ВГС. Виктрелис применяется для лечения первого генотипа хронического ВГС в комбинации с ПЕГ-ИФН-α и рибавирином у взрослых пациентов, которые лечатся впервые, или у тех, у кого терапия оказалась неэффективной, при отсутствии декомпенсации функции печени. Схема лечения: по 4 капсулы (800 мг) 3 раза в день во время еды. Суточная доза Виктрелиса составляет 2400 мг, то есть 12 капсул по 200 мг. Препарат присоединяют к двойной ПВТ на пятой неделе лечения. Длительность лечения зависит от вирусологического ответа на 8, 12 и 24 неделе ПВТ.

Таблица 1. Определение продолжительности лечения препаратом Виктрелис.

Ранее нелеченные пациенты

Продолжать трехкомпонентную терапию до 28 недель

Ранее нелеченные пациенты

Продолжить трехкомпонентную терапию до 36 недель, затем пегинтерферон плюс рибавирин до 48 недель

Пациенты, частично ответившие на предыдущую терапию или получившие рецидив

Продолжать трехкомпонентную терапию до 36 недель

Пациенты, частично ответившие на предыдущую терапию или получившие рецидив

Продолжить трехкомпонентную терапию до 36 недель, затем пегинтерферон плюс рибавирин до 48 недель

Если у пациента уровень РНК ВГС на 12-й неделе больше или равен 100 МЕ/мл или обнаруживается на 24-й неделе, нужно завершить лечение [5;6].

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Лечение в израиле гепатита с отзывы

Инсиво (Telaprevir; Janssen-Cilag International NV, Бельгия). Телапревир — ингибитор сериновой NS3/4A протеазы вируса гепатита С, которая необходима для репликации вируса. Применяется для лечения первого генотипа хронического ВГС у взрослых пациентов, в том числе с компенсированным циррозом печени, а также имевших рецидив на терапию, или не имевших ответа на предыдущую ПВТ. Схема лечения: 6 таблеток по 375 мг в 3 приема перорально ежедневно (2250 мг в сутки). Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с ПЕГ-ИФН-α и рибавирином в течение первых 12 недель терапии. При достижении отрицательной РНК ВГС в дальнейшем терапия интерферонами и рибавирином должна быть продолжена в течение еще 12 недель. При положительной РНК ВГС на 4-й и 12-й неделях лечения, а также при циррозах печени терапия интерферонами и рибавирином продолжается еще на протяжение 36 недель [7].

Появление «три-терапии» позволило увеличить частоту УВО у первичных больных до 79%, у больных с нулевым ответом до 41%, у больных с частичным ответом – до 61 % и у больных с рецидивом – до 86 %. Крайне важно отметить, что тройная терапия позволила в ряде случае снизить продолжительность лечения с 48 до 24 недель [5-7].

Однако препараты Виктрелис и Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с ПЕГ-ИФН-α или только с рибавирином. При проведении тройной терапии с Боцепревиром и Телапревиром у больных было выявлено значительное увеличение частоты нежелательных явлений, в особенности таких, как анемия, сыпь, перианальный зуд и др., что послужило причиной прерывания ПВТ или увеличения затрат на лечение дополнительными дорогостоящими препаратами (эритропоэтины).

Недостатками тройной терапии также следует считать длительность терапии не менее 48 недель у всех больных с нулевым ответом и циррозом печени, а также у части больных с рецидивом, не ответивших на тройную терапию, и то, что пациенту приходится принимать в день большое число таблеток.

Второе поколение ингибиторов протеаз позволило значительно уменьшить дозировку действующего вещества, что сократило побочные эффекты, и увеличить УВО.

Совриад (Simeprevir; Janssen-Cilag C.p.A., Италия). Препарат зарегистрирован в России. Симепревир ингибирует протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A. Совриад в сочетании с ПЕГ-ИФН-α и рибавирином используется в течение первых 12-ти недель лечения у взрослых пациентов с первым генотипом ВГС с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение было неэффективным. Препарат Совриад нельзя применять в виде монотерапии. Схема лечения: 1 капсула (150 мг) внутрь 1 раз в день во время еды ежедневно в течение 12 недель. У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной «три-терапии» с препаратом Совриад лечение ПЕГ-ИФН-α и рибавирином должно быть продолжено еще в течение 12 недель (общая продолжительность ПВТ – 24 недели). У больных с неэффективностью предшествующей терапии (отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной «три-терапии» с препаратом Совриад лечение ПЕГ-ИФН-α и рибавирином продолжают еще в течение 36 недель (общая продолжительность терапии – 48 недель).

Частота УВО «три-терапии» с Симепревиром составляет в разных группах больных от 80 до 91%, а в группе с циррозом печени – от 60 до 80%.

Олизио (Simeprevir; Medivir Pharmaceuticals, группа компаний Janssen R&D, Ирландия). Препарат Олизио (симепревир) представляет собой ингибитор протеазы NS3/4A. Его эффективность и безопасность оценивалась в клиническом исследовании COSMOS, в ходе которого принимали участие пациенты с распространенным фиброзом печени (со стадиями фиброза от F3 до F4 по шкале МETAVIR), ранее не получавшие лечение, а также больные, не ответившие на предыдущее лечение на всех стадиях фиброза (от F0 до F4 по шкале МETAVIR). Эта форма симепревира позволяет отказаться при проведении ПВТ от ИФН-α и рибавирина. Данное лекарственное средство предназначено для применения в комбинации с ингибитором полимеразы Софосбувиром (sofosbuvir) у взрослых пациентов, страдающих хроническим гепатитом С 1 генотипа. Олизио принимается один раз в день внутрь на протяжении 12 недель.

Совальди (Sofosbuvir; Gilead Sciences Inc., США) является нуклеозидным ингибитором РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С и применяется для лечения хронического ВГС в качестве компонента комбинированной схемы противовирусной терапии у взрослых пациентов, подавляя репликацию ВГС. В настоящее время Софосбувир в сочетании с другими антивирусными препаратами входит в состав основных рекомендуемых схем в соответствии с европейскими и американскими протоколами лечения ВГС, а также протоколами ВОЗ. Аналоги (дженерики): MPI Viropack; Grateziano; Sofolanork; Sofocivir (Египет); Hepcinat; Hepcvir; SoviHep; Virso; Resof (Индия); Hopetavir (Бангладеш). Препарат Совалди (софосбувир) применяется в сочетании с рибавирином, если у пациента диагностирован ВГС 2 и 3 генотипа, либо с рибавирином и ПЕГ-ИФН-α, если пациент страдает ВГС 1 и 4 генотипов. Рекомендованная доза — 1 таблетка (400 мг) один раз в день во время еды.

Таблица 2. Схемы лечения препаратом Совальди пациентов с ВГС.

Источник: http://www.naclo.ru/opublikovannyie-stati/type/4/252/

В 2013-м году в США и ЕС, после длительных клинических исследований, FDA были одобрены к применению первые новейшие пероральные препараты для лечения хронического гепатита С – ингибиторы протеазы и полимеразы, действие которых направлено непосредственно на вирус гепатита С. На мировом рынке возможность купить софосбувир появилась в 2013 году под торговым наименованием Sovaldi. Ингибиторы обладают так называемым прямым противовирусным действием, при этом ингибируют (блокируют) ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса. По сравнению с другими лекарственными препаратами софосбувир показал более высокую эффективность, меньшее количество побочных эффектов и в 2-4 раза более короткую длительность терапии.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Лечение гепатита с в китае

Софосбувир ингибирует РНК-полимеразы, используемые вирусом гепатита C для копирования собственной РНК. Софосбувир производится компанией Gilead (Гилеад). Главным недостатком терапии ингибиторами протеазы до недавнего времени являлась высокая цена – стоимость курса препаратими «Совалди», «Харвони» и «Даклинза» доходила до 200 тыс долларов США (. ). Цена на софосбувир в США по разным источникам колеблется от 84000$ до 168000$ за курс, в Великобритании 35000 фунтов за 12 недельный курс.

Клинические данные подтверждают высокую эффективность препарата в отношении 1, 2 и 3 генотипа вируса гепатита С как для наивных (ранее не получавших лечение) пациентов, так и для неответчиков (пациентов, получавших ранее ПВТ другими препаратами и получивших впоследствии рецидив). Препарат так же может быть назначен пациентам с циррозом печени и ВИЧ.

Проводилось исследование комбинации даклатасвир и софосбувир: софосбувир 400 мг, даклатасвир 60 мг, 1 раз в сутки в течение 12 либо 24 недель. В некоторых группах пациенты также принимали рибавирин. В некоторых группах была вводная фаза приема софосбувира, 7 дней.

В сентябре 2014 года компания Гилеад объявила, что выдаст лицензии на производство для девяносто одной развивающейся страны. Ситуация кардинально изменилась в 2015 году, когда на рынке появились лицензионные дженерики (копии) этих лекарств производства Египта, Индии и Бангладеш. В феврале 2015 года первый аналог был выпущен в Египте фирмой Marcyrl. Препарат MPI Viropack (действующее вещество Софосбувир 400 мг) египетского производства на сегодняшний день прекрасно зарекомендовал себя на рынке, вследствие чего фармацефтическая компания-производитель Marcyrl выпустила препарат Daclavirocyrl (даклатосвир 60 мг), прием которого вместе с софосбувиром рекомендован сегодня как Европейской, так и Американской ассоциацией исследований печени.

Мы представляем российскую компанию-импортера ингибиторов протеазы и полимериазы египетского производителя фармацевтики Marcyrl Pharmaceutical Industries. Торговые марки MPI Viropack (софосбувир), Daclavirocyrl (даклатасвир) и MPI Viropack Plus (софосбувир и ледипасвир).

Источник: http://zdravnica.net/catalog/98-2016-03-04-14-57-58.html

Ключевые термины и понятия, используемые в статье:

Ингибитор (лат. inhibere — задерживать) — вещество, замедляющее или предотвращающее течение какой-либо химической реакции

Полимераза — фермент, главной биологической функцией которого является синтез полимеров нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в процессе репликации вируса.

Протеаза — фермент, расщепляющий белки. Протеаза необходима для разделения длинной белковой цепочки на составные части в процессе репликации вируса.

Геном вируса гепатита С (ВГС, Hepatitis C Virus, HCV) включает в себя одноцепочную РНК, имеющую 9600 нуклеотидных оснований. На 5′ и 3′ концах РНК ВГС расположены нетранслируемые регионы, имеющие приблизительно 340 и 60 оснований, которые важны для жизнедеятельности и репликации вирусной РНК. Гены, кодирующие структурные белки, расположены у 5′ области генома вируса, а неструктурные — у 3′ области. 5′ участок генома вируса гепатита С кодирует три структурных белка ВГС: два оболочечных белка, кодированных зоной Е1 и Е2 и C (кор) нуклеокапсидный белок. 3′ область генома кодирует неструктурные белки NS2 , NS3, NS4 , NS4A, NS4B, NS5 , NS5A и NS5B. Белки, кодированные с зон NS2 и NS4, выполняют клеточную мембранную функцию. Белок зоны NS3 является РНК-протеазой. Белок, синтезированный NS4A зоной, выполняет стабилизирующую функцию. Зона NS5B представляет собой РНК-полимеразу.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) — РНК вируса гепатита С не определяется в крови в течение 6 месяцев после последнего приема противовирусных препаратов.

Появление противовирусных препаратов прямого действия (ПППД, direct-acting antiviral, DAA) является по-настоящему революционным.

Первые ПППД, прошедшие клинические исследования и одобренные в 2012 году к применению – ингибиторы протеазы вируса гепатита С (ВГС) боцепревир (торговое название — Виктрелис) и телапревир (торгновое название — Инсиво или Инсивек) должны применяться в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином.

Результаты клинических исследований и опыт лечения с использованием первых зарегистрированных ПППД говорят о том, что эти препараты могут значительно сократить длительность лечения и увеличить устойчивый вирусологический ответ (УВО) у пациентов, повысить частоту выздоровления. Их применение снижает побочные эффекты, свойственные существующей терапии.

В апреле 2012 года ученые Франкфуртского университета сообщили о разработке и проведении второй фазы клинических испытаний новой методики лечения гепатита C без применения интерферона.

В марте 2013 года международная группа специалистов из Канады и Нидерландов сообщила о многообещающих результатах ограниченных испытаний препарата Miravirsen — ингибитор miR-122, специфической микроРНК печени, в репликации которой нуждается вирус гепатита С.

Новый препарат, названный миравирсен, связывается с microRNA-122, секвестирует её, косвенно нарушая вирусную репликацию. Метод может получить обширное применение в лечении многих заболеваний, поскольку microRNA, регулируя генную активность, принимает участие в развитии раковых, и не только, заболеваний. В теле больного миравирсен находится около 30 дней, что означает возможность разовой инъекции, которой будет достаточно на целый месяц.

Софосбувир относится к классу ингибиторов РНК-полимеразы NS5B, что подавляет репликацию вируса гепатита С. К этому классу препаратов относился и BMS-986094. Вторая фаза клинических испытаний комплексной терапии гепатита С наиболее распространенного генотипа 1 новым антивирусным препаратом софосбувир (sofosbuvir) в сочетании с рибавирином без применения пегилированного альфа-интерферона показала высокую эффективность и безопасность такого режима лечения в отношении пациентов с неблагоприятным прогнозом течения болезни.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Новости в лечение гепатита в

Комбинация препаратов sofosbuvir и ledipasvir (софосбувир и ледипасвир) проходит клинические испытания. Терапия в течении 24 недель уже показала 95% (!) ответ на лечение у пациентов с хроническим гепатитом С (взрослых).

Еще одно исследование, финансируемое фармацевтической компанией Boehringer Ingelheim, Германия, тестирует два экспериментальных препарата, называемых faldaprevir и deleobuvir (фальдапревир и делеобувир) против гепатита С генотипом 1.

Десятки новых препаратов находятся в стадии разработки и некоторые из них в настоящее время рассматривается на утверждение Агентством по сертификации продуктов и лекарств США (FDA). После утверждения они очень быстро станут доступными для пациентов во всем мире.

В целом все ПППД можно классифицировать по путям их воздействия на разные этапы жизненного цикла ВГС:

  • Ингибиторы протеазы ВГС – наименования препаратов оканчиваются на «-превир» – включают препараты, разрабатываемые разными фармкомпаниями: боцепревир, телапревир, симепревир, асунапревир, данопревир, фалдапревир, совапревир, ABT-450 и MK-5172 и т.д.
  • Ингибиторы полимеразы ВГС – наименования препаратов оканчиваются на «-бувир» – включают аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, такие как софосбувир, мерицитабин и ALS-2200 (VX-135), а также ненуклеозидные препараты, такие как делеобувир, сетробувир, ABT-072, ABT-333, BMS-791325 и VX-222
  • Ингибиторы NS5A – наименования препаратов оканчиваются на «-асвир» – включают даклатасвир, ледипасвир и ABT-267

Другие типы новых препаратов, тестируемые в настоящий момент, включают блокатор микро-РНК миравирсен, терапевтическую вакцину-кандидат против ВГС TG4040, а также ингибиторы циклофилина.

Этапы жизненного цикла вируса гепатита С – мишени для воздействия новых противовирусных препаратов

Можно ли сказать, что какой-то один класс лучше остальных? В каждом классе есть препараты лучше или хуже в отношении мощности, устойчивости и побочных эффектов. В настоящее время ведутся клинические исследования, определяющие наилучшие схемы (режимы) применения этих препаратов для различных групп пациентов.

В то время как некоторые комбинации ПППД показывают очень многообещающие результаты в клинических исследованиях – проблемы остаются. Они в значительной степени связаны с факторами, приводящими к менее выраженному ответу на терапию у определенных групп пациентов.

Например, применение софосбувира в сочетании с рибавирином на протяжении 12 недель позволяет достичь отличного уровня УВО у ранее получавших лечение пациентов с генотипом 2 ВГС и фиброзом печени в начальной стадии, однако у пациентов с генотипом 3 ВГС и циррозом этот показатель составляет всего 19%. Тем не менее, дополнительные 4 недели лечения повышают указанный показатель эффективности до 61%.

Также софосбувир последовательно демонстрировал результаты у женщин лучшие, чем у мужчин.

Высказываются предположения, что форма гена IL28B у пациента, влияющая на ответ при интерфероновой терапии, будет также иметь значение в случае безинтерфероновых комбинаций ПППД.

Что касается вирусного фактора, доказано, что вирус с генотипом 2 легче для лечения, чем с генотипом 3, а вирус с генотипом 1b легче, чем вирус с генотипом 1a.

Особое внимание при лечении с использованием ПППД будет уделяться вопросам взаимодействия между препаратами, особенно для людей с прогрессирующим фиброзом или циррозом.

Существенное опасение вызывают и вопросы возможного проявления резистенции вируса гепатита С к новым ПППД.

Источник: http://hcv.ru/leky/avmeds/daa.html

Статья носит информационный характер. Необходима консультация специалиста.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Сегодня специалисты со всего мира озабочены разработкой эффективных лекарственных средств, который бы оказывали прямое противовирусное действие на гепатит С. Существует мнение, что ингибиторы протеазы вируса гепатита С уничтожают вирус. Элементы препятствуют расщеплению вирусного белка на структурные компоненты. Первые представителя ингибиторов протеазы обеспечили значительное снижение вирусной нагрузки у пациентов. Их длительный прием был невозможным из-за появления эффекта кардиотоксичности у больных. Но, несмотря на это разработка ингибиторов протеаз не останавливалась с тех пор. Благодаря этому сегодня существуют препараты боцепревир и телапревир.

Ингибиторы протеазы и некоторые их особенности:

— Лекарственные средства позволяют лечить хронический гепатит С.

— Болезнь не поддается терапии любым другими противовирусными препаратами.

— Ингибиторы протеазы: боцепревир и телапревир прошли клинические испытания. Препараты подтвердили высокую эффективность.

— Если использовать исключительно ингибиторы протеаз для лечения гепатита С, вирус начинает вырабатывать устойчивые к ним формы.

— Клинические наблюдения за пациентами, которым давали исключительно ингибиторы протеаз в течение 3-7 месяцев, показали следующие результаты: тип вируса со временем восстановился, но некоторые резистентные варианты персистировали как доминантные.

— Чтобы исключить подобное развитие событий, нужно исключить монотерапию препаратами этой группы на протяжении более трех дней.

— Для эффективного лечения гепатита С нужно сочетать ингибиторы протеаз с рибавирином и интерферонами. Так можно предотвратить появление устойчивых к лекарству форм вируса.

— Существуют некоторые побочные реакции вследствие приема ингибиторов протеаз: зуд, головная боль, слабость, тошнота, анемия. В некоторых случаях осложнения приводят к отмене лечения с помощью эффективных лекарственных средств.

— Сегодня ведется работы специалистов со всего мира над новыми ингибиторами протеаз. Некоторые из них показали высокую клиническую эффективность в ряде испытаний.

Источник: http://pechen-zdorova.ru/%D0%B8%D0%BD%D0%B3%D0%B8%D0%B1%D0%B8%D1%82%D0%BE%D1%80%D1%8B-%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%82%D0%B5%D0%B0%D0%B7%D1%8B-%D0%B2%D0%B8%D1%80%D1%83%D1%81%D0%B0-%D0%B3%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%82%D0%B0/

Ссылка на основную публикацию