Интерферон в лечении гепатита с

ВАЖНО! Для того, что бы сохранить статью в закладки, нажмите: CTRL + D

Задать вопрос ВРАЧУ, и получить БЕСПЛАТНЫЙ ОТВЕТ, Вы можете заполнив на НАШЕМ САЙТЕ специальную форму, по этой ссылке >>>

Оставьте комментарий 1,521

На сегодня основным лечением вирусных патологий печени является интерферон, представляющий собой вещество белковой породы, обладающий общими защитными свойствами. Синтезируется он клетками организма в ответ на проникновение инфекционных агентов. Именно интерферон выступает барьером, препятствующим внедрению вирусов в человеческий организм. Перед использованием интерферона для лечения болезней печени, рекомендуется проконсультироваться с профильным медиком, чтобы определить дозировку и длительность терапевтического курса.

Общие сведения

В медицине белки, выделяемые человеческими клетками против вирусов, распределяют на группы:

  • ИТФ альфа — производимый лейкоцитами;
  • ИТФ бета — вырабатываемый фибробластами;
  • ИТФ гамма — продуцируемый большими гранулярными лимфоцитами и макрофагами.

Для терапии различных вирусных заболеваний в большей мере используют альфа-интерфероны, так как именно они обладают способностью воздействовать на вирусы, которые проникают в человеческий организм и поселяются в клетках, где приступают к активному действию. Стоит понимать, что интерферон не уничтожает болезнетворные вирусы, он только сдерживает их размножение и лишает возможности передвигаться. Парализованные патогенные микроорганизмы не в силах питаться и в скорейшем времени погибают.

Кроме того, что вещества белковой породы препятствуют увеличению числа вирусных тел, они стимулируют иммунные ответы, приводя к антивирусной активации защитных клеток крови. Достигается полноценная защита за 4 часа. Обладают ИТФ способностью подавлять клетки злокачественных новообразований.

Разрушение белковых структур происходит в ЖКТ, именно поэтому рекомендуется вводить препараты интерферона парентерально (укол в мышцу). Тогда медикаменты усваиваются полностью и производят максимальный эффект. Выводятся из человеческого организма лекарственные средства почками и печенью.

На сегодня лечение интерфероном актуально при гепатите — заболевании, характеризующемся поселением вирусной инфекции в печени. Используют вещества белковой породы, вырабатываемые организмом в ответ на агрессию вирусов, при бородавкообразных образованиях на слизистых оболочках и кожных покровах. Поддается лечению ИТФ опухоли костного мозга, неходжкинские лимфомы, рак почки, грибовидная гранулема. Применяют ИТФ для профилактики и терапии острой респираторной вирусной инфекции и гриппа.

Противопоказания

Не рекомендуется использовать вещество белковой породы обладателям органических патологий сердечной мышцы, протекающих в тяжелой форме. Не следует прибегать к терапии интерферонами, если выражена дисфункция почек и печени, диагностированы нарушения ЦНС и выявлено заболевание нервной системы, сопровождающееся припадками, судорогами и потерей сознания. Хронический гепатит, цирроз печени и аутоиммунный гепатит выступают противопоказаниями к приему ИТФ. Противопоказана эта особая группа белков с защитными свойствами лицам с повышенной чувствительностью к ИТФ-альфа.

Побочное действие

При внутримышечном введении медпрепаратов интерферона побочная симптоматика встречается чаще, нежели при пероральном и других путях введения лекарства. У пациентов могут наблюдаться такие негативные проявления при использовании ИТФ:

  • головная боль;
  • болезненные ощущения в мышцах;
  • лихорадка;
  • нарушение частоты сердечного ритма;
  • слабость;
  • сухость кожных покровов;
  • дисфункция печени;
  • подташнивание;
  • высыпания на коже;
  • сонливость;
  • рвотные позывы;
  • нарушение координации движений;
  • ухудшение аппетита.

Вернуться к оглавлению

Способ применения интерферона при лечении печени

Дозировки и длительность терапевтического курса определяются профильным медиком индивидуально для каждого пациента. Обычно стандартные дозировки ИТФ таковы:

  • При множественном геморрагическом саркоматозе, лайкоме и меланоме — по 18 млн. МЕ на протяжении 3-х недель трижды в сутки.
  • При волосатоклеточном лейкозе — по 3 млн. МЕ в течение 16—24-х недель.
  • Для терапии гепатита хронической формы — трижды в неделю по 4,5 млн. МЕ. Продолжительность курса терапии составляет 6 месяцев.
  • При хроническом опухолевом заболевании крови — по 3—9 млн. МЕ в течение 1—1,5 месяца.
  • Для лечения первичных и вторичных тромбоцитозов — по 2000000 МЕ 5 раз в неделю на протяжении 4—5-ти недель.

Вернуться к оглавлению

Эффективные комбинации при гепатите

Для повышения эффективности интерферонов альфа при терапии вирусных болезней печени и для лучшего перенесения больными такого лечения ИТФ комбинируют с ПЭГ (полиэтиленгликолем). В результате вещества белковой породы увеличивают длительность своего пребывания в организме, а ПЭГ обволакивает ИТФ альфа, создавая тем самым защитный слой, который предотвращает преждевременное расщепление фармацевтического средства. В итоге появляется возможность поддерживать на одном уровне максимальное воздействие медпрепарата и в течение длительного времени регулярно подавлять размножение вирусных клеток.

Нередко для пролонгации альфа-интерферона, его комбинируют с сывороточным альбумином, который, в свою очередь, представляет собой растворимый в воде белок с продолжительным периодом полураспада и выполняющий в человеческом организме различные функции. Сочетание ИТФ-альфа и альбумин способствует сохранности противовирусного действия интерферона и благодаря длительному полураспаду альбумина, медикамент вводят с промежутком в 2—4 недели.

Повышается частота излечиваний у пациентов с хроническим поражением печени вирусом С, если лечить недуг интерфероном вместе с медицинским препаратом «Рибавирин». Клинические исследования показали, что частота снижения вирусной нагрузки или полное избавление от вируса намного выше у лиц, употребляющих интерфероны пролонгированного действия, чем у пациентов, принимающих стандартные медикаменты ИТФ кратковременного действия.

Источник: http://infopechen.ru/lechenie/medikamentoznoe/interferon-dlya-pecheni.html

Опубликовано: 04 июн, 2018

Гепатит форум

Мы рады приветсвовать на нашем форуме, мы рады помочь каждому больному кто болен гепатитом, раком, вич!

Лечение интерферонами гепатит С

Гепатит С опасен прежде всего тем, что болезнь в организме уже активно развивается, а человек об этом еще не догадывается. Когда она себя проявит, всецело зависит от возможностей организма, его сопротивляемости. Врачи определили, что первичная симптоматика проявляется только спустя 14 дней со дня начала болезни, а может оказаться, что организм поражен больше 6 месяцев.

У гепатита С есть две формы!

Болезнь любит выдавать себя за другие заболевания. Но все же первым сигналом, что организм поражен гепатитом С, является быстрая утомляемость, даже при незначительном физическом напряжении. Утрачивается былая работоспособность, хочется быстрее лечь, чтобы отдохнуть. Начинают проявляться и многие симптомы астенического состояния в связи с тем, что происходит истощение организма из-за активного вирусного размножения.

У болезни есть несколько форм:

1. Острая. Реже выявляется, и в большинстве случаев случайно, так как не имеет ярко выраженных признаков. Симптомы могут совпадать с теми, которые указывают на грипп или запущенную простуду. Могут походить на пищевое отравление. Если не обращать внимание на такие недомогания, иммунная система в состоянии справиться самостоятельно примерно в 15 случаях из ста. Но в 70 случаях острая форма переходит в форму хроническую;

2. Хроническая. Тоже вначале совсем незаметны следы присутствия болезни. Но проходит время, и возможно развитие слишком опасные патологии. Могут возникнуть онкологические болезни, особенно страдают в этом случае клетки печени, может развиться цирроз. Также чаще всего поражаются почки или начинается аутоиммунный процесс.

Отличие гепатита С

Основные признаки, сопровождающие болезнь, это:

• желтый оттенок кожных покровов. Склера глаз и слизистые также заметно приобретают такой же цвет из-за того, что в организме скапливается большое количество билирубина, так как пораженная вирусами печень не справляется со своими функциями;

• потеря интереса к еде;

• слабость и ухудшение самочувствия;

• тошнота и рвотные рефлексы;

• увеличиваются в размерах печень и селезенка.

Если появляются подобные отклонения, лучше отправиться к врачу, и как можно быстрее.

Лечение интерферонами гепатит С

Сегодня активно применяется лечение с интерфероном и рибавирином. Теперь стало возможным не только купировать репликацию вируса, но и уничтожить его.

Вначале, еще в прошлом веке, в 80-е годы, для терапии использовались упрощенные схемы лечения с интерфероном. Но затем, путем исследований, применяли более сложную терапию – двойную и тройную, что сократило побочные эффекты и подарило многим пациентом выздоровление.

За основу лечения не случайно был выбран интерферон. По сути, это белок, который вырабатывает лейкоциты, и именно они не дают вирусам развиваться.

Против гепатита С применяют следующие виды альфа-интерферона:

Выбор средства зависит от генотипа HCV и возрастной группы пациента, а также от осложнений, вызванных поражением печени, и как пациент переносит болезнь.

Современные средства имеют свойства дольше сохранять активность, а частота уколов значительно сократилась: до одного раза в неделю.

Современный альфа-интерферон создан с особой оболочкой, которая не дает лекарству быстро разрушаться. Оно накапливается, оставаясь в крови и межклеточной жидкости. Таким способом блокируется негативное воздействие вируса, а печень начинает восстанавливаться.

Увеличить воздействие альфа-интерферона помогла его комбинация с сывороточным альбумином, полученным от человека. Теперь стало возможным лечение интерферонами гепатит С при помощи инъекций, которые нужно делать раз в 2 – 4 недели. Так сохраняется антивирусная активность, а альбумин, имея большой период разложения, способствует большому сроку воздействия лекарства.

Существует много отличных лекарств, например, Пегасис, из последнего поколения препаратов. Он применяется против многих видов гепатита. Очень эффективный, особенно при ускоренном курсе лечения. В свою очередь Рибавирин является лекарством с противовирусным воздействием. Проникает в пораженные клетки, лишая возможности появляться новым вирусным РНК. А у Альгерона активное вещество пегилированный интерферон альфа-IIb. Благодаря этому образовываются связи с рецепторами клетки, подавляется репликации РНК вируса.

Источник: http://hcv-forum.ru/page/gepatity/gepatit-s/lechenie-interferonami-gepatit-s/

Безинтерфероновая терапия гепатита С — инновационный метод лечения опасного инфекционного заболевания. Скорость распространения вируса во всем мире ужасает, и новый эффективный способ борьбы с недугом вселил надежду на полное выздоровление в миллионы сердец.

Какие безинтерфероновые схемы лечения предлагает пациентам с гепатитом С современная медицина? В чем преимущества метода? С какой информацией следует ознакомиться перед началом приема препаратов?

Научные разработки в области лечения гепатита С

До недавнего времени лечение гепатита С интерфероном практиковалось, как единственно верное. Классический режим из интерферона пролонгированного действия и рибавирина (Ribavirinum) расписывался на месяцы приема в надежде на то, что инфекция отступит. При длительном приеме данная комбинация препаратов действительно давала результат, показывая положительную динамику и излечение в 40–80% клинических случаев (в зависимости от генотипа вируса).

Помимо недостаточной эффективности к минусам терапии интерферонами относят их серьезные побочные действия на организм, которые в значительной степени ухудшают качество жизни пациентов. Основные жалобы:

  • ухудшение общего самочувствия;
  • лихорадка, озноб;
  • боли в мышцах и суставах;
  • тошнота, рвота, диарея, метеоризм;
  • бессонница;
  • эмоциональная нестабильность.

Побочные эффекты лечения и длительный срок приема препаратов вынуждали многих вирусоносителей отказываться от предлагаемых классических режимов, что стало толчком к поиску более безопасных способов борьбы с гепатитной инфекцией.

Впервые повысить действенность интерфероновых схем удалось, включив в них противовирусные препараты прямого действия (ПППД) Телапревир и Боцепревир.

Неудача заключалась в том, что новая методика значительно усложняла лечение больных с тяжелыми поражениями печени. Терапия применялась несколько лет, но после разработки более новых и безопасных препаратов была признана устаревшей.

Революционная методика

Настоящим прорывом в области лечения гепатита С без интерферона стали инновационные разработки таких глобальных биофармацевтических компаний, как AbbVie, Janssen, Bristol-Myers Squibb, MSD, Gilead.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Травы для лечения гепатита печени

Были созданы противовирусные вещества, губительно действующие на вирус гепатита С на разных стадиях его развития, а также предотвращающие его размножение. При этом максимальной эффективности удалось добиться при комбинировании отдельных препаратов.

Комбинируемые противовирусные лекарственные средства, применяемые в мире для безинтерфероновой терапии гепатита С:

  • Ritonavir/Ритонавир;
  • Ombitasvir/Омбитасвир;
  • Paritaprevir/Паритапревир;
  • Dasabuvir/Дасабувир;
  • Asunaprevirum/Асунапревир;
  • Simeprevir/Симепревир;
  • Daclatasvirum/Даклатасвир (DAC);
  • Sofosbuvir/Софосбувир (SOF);
  • Ledipasvir/Ледипасвир (LED);
  • Elbasvir/Элбасвир;
  • Grazoprevir/Гразопревир;
  • Velpatasvir/Велпатасвир;
  • Voksilaprevir/Воксилапревир.

Исследования, проводимые компаниями в ходе испытаний комбинированных препаратов нового поколения, показали ошеломляющий результат: безинтерфероновое лечение гепатита С 1 генотипа позволяет добиться положительной динамики и полного выздоровления даже у пациентов с нулевым ответом на предыдущий курс стандартной противовирусной терапии.

Эффективность современных комплексных ПППД составляет 93–100%.

Преимущества лечения без интерферона

Оригинальные препараты, применяемые при лечении гепатита С, прошли клинические испытания, одобрены и официально зарегистрированы на территории большинства развитых стран. Имеют доказанную эффективность и безопасность.

Примеры торговых марок:

  • Sunvepra (Сунвепра);
  • Viekira Pak (Викейра Пак);
  • Harvoni (Харвони);
  • Epclusa (Эпклуса);
  • Daklinza (Даклинза).

Препараты нового поколения, применяемые при гепатите С:

  • вызывают устойчивый вирусологический ответ, что приводит к резкому снижению вирусной нагрузки;
  • не допускают вирусных прорывов;
  • показывают максимальные значения выздоровления при различных типах вируса;
  • существенно сокращают срок лечения (в зависимости от вида препарата терапия ПППД длится от 4 до 24 недель);
  • хорошо переносятся пациентами, так как практически не имеют побочных эффектов;
  • позволяют свести к минимуму риск развития смертельно опасных поражений печени, являющихся наиболее частыми осложнениями при гепатите С — цирроза и злокачественных новообразований.

Еще одним несомненным преимуществом новейших ПППД является возможность их комбинирования с Рибавирином, необходимым для терапии гепатита С с выраженным фиброзом и циррозом печени. Если по каким-либо причинам схема лечения включает интерфероны, ПППД усиливают их действие.

Варианты применяемых схем терапии

Режим терапии гепатита С безинтерфероновыми средствами назначается исключительно лечащим врачом. Комбинация препаратов зависит от генотипа вируса, наличия фиброзных изменений в печени, присутствия сопутствующих инфекций (ВИЧ), наличия в анамнезе неудавшихся попыток лечения по другим схемам.

Рекомендации Всемирной организации здравоохранения по лечению гепатита С представлены в таблицах.

Для пациентов с циррозом:

Для пациентов без цирроза:

Срок лечения 1 генотипа ВГС можно сократить до 8 недель у лиц, впервые узнавших о вирусоносительстве, пациентов без цирроза, если уровень вирусной нагрузки ниже 6 миллионов (6,8 log) МЕ/мл. Продолжительность лечения следует сокращать под контролем врача, постоянно контролируя показатели крови и деятельность вируса.

Больным с вирусом генотипа 3 и фиброзными изменениями в тканях печени (циррозом), а также пациентам с вирусом генотипа 5 и 6 с/без цирроза в качестве альтернативного лечения по-прежнему рекомендована комбинация Софосбувир+пегилированный интерферон и Рибавирин.

Немного о дженериках

Ввиду дороговизны оригинальных противовирусных препаратов, все большую популярность завоевывают дженерики (генерические препараты, генерики, женерики) — лекарственные средства по своим терапевтическим, фармакологическим и биологическим свойствам равнозначные оригиналам.

Дженерики — это препараты с теми же основными действующими веществами в составе (которые используются при производстве брендированных лекарств), но под другим названием. Дженерики выходят на рынок по окончании срока патентной защиты оригинальных инновационных лекарственных средств. Они могут отличаться по составу вспомогательных веществ, но произведены по той же технологии, что и оригиналы. Низкая стоимость объясняется отсутствием затрат на разработку и клинические испытания. Основные страны производители — Индия, Египет, Китай.

Примеры торговых марок:

Существует ли разница между терапией гепатита С оригинальными препаратами и дженериками? На сегодняшний день в полной мере оценить эффективность неоригинальных средств затруднительно, так как не проводилось полноценных исследований. Специалисты утверждают, что лечение дженериками ничуть не хуже терапии оригинальными препаратами, главное, чтобы эти средства были выпущены официально и имели все необходимые разрешительные для продажи документы. Решение о выборе препарата каждый пациент принимает самостоятельно.

Подготовка к проведению курса

Прежде чем приступать к лечению гепатита С по безинтерфероновой схеме, следует обсудить с лечащим врачом уровень безопасности выбранного режима, возможность легких или умеренных побочных эффектов, длительность приема препарата, дозировку и кратность приема.

Для наблюдений за динамикой развития заболевания в обязательном порядке расписывается график контроля состояния пациента при помощи лабораторных исследований.

На период терапии пациенту рекомендуется:

  • правильно и полноценно питаться;
  • отказаться от приема любых других лекарственных средств и БАДов;
  • без пропусков принимать препараты в одно и то же время суток.

В настоящее время все еще существует практика применения интерферона при лечении гепатита С. С одной стороны, это связано с доступностью данных средств, с другой — с проблемой длительной регистрации новых препаратов. В любом случае все больше специалистов рекомендуют своим пациентам безинтерфероновые режимы, доказавшие свою эффективность и безопасность.

Источник: http://venerologia03.ru/gepatit/lechenie-gepatita-c-bez-interferonov.html

Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк

This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы протеазы NS3/4A, блокируя протеазу, приводят к прекращению размножения вируса. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны боцепревир и телапревир (табл. 1) эффективны только в отношении 1-го генотипа ВГС, имеют низкий барьер резистентности, с высокой частотой вызывают нежелательные лекарственные явления (НЛЯ) [10, 11, 13]. Препараты были зарегистрированы для тройной терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином в США, Европе в 2011 г., в нашей стране — в 2013 г.

В 2014 г. в РФ был зарегистрирован ингибитор протеазы NS3/4A первого поколения второй волны — симепревир с хорошим профилем безопасности, удобной схемой приема (одна таблетка в сутки), активный в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов [1, 5, 6, 13]. Представители второго поколения ингибиторов протеазы NS3/4A — MK-5172 (гразопревир) и АCH-2684 — обладают высокой активностью в отношении всех генотипов, включая 3-й, и существенно более высоким барьером резистентности в отличие от ПППД первого поколения [21, 33].

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Фосфоглив при лечении гепатита с

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

Первые сведения об эффективном применении безинтерфероновых схем лечения больных ХГС 1-го генотипа были опубликованы в 2012 г.: назначение комбинации ингибитора протеазы NS3/4A асунопревира с ингибитором NS5A даклатасвиром в течение 24 недель у 10 больных c отсутствием ответа на предшествующую стандартную терапию («нулевой» ответ) позволило достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 90% больных. Эффективность (УВО — 63,6%) и безопасность данной комбинации были также продемонстрированы в группе пациентов, имеющих противопоказания к стандартной ПВТ [22–24].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Комбинация ингибиторов полимеразы NS5A (ледипасвир 90 мг) и полимеразы NS5B (софосбувиром 400 мг) в одной таблетке была зарегистрирована 10 октября 2014 г. в США под торговым наименованием Харвони. Препарату свойственны высокая активность в отношении всех генотипов и более высокий барьер резистентности [26–28]. Наиболее частыми НЛЯ при приеме этой комбинации были утомляемость и головные боли. Эффективность такой комбинации в сочетании с рибавирином (Рибавирин) или без него у больных ХГС 1-го генотипа была изучена в исследовании второй фазы LONESTAR [27], в котором участвовали наивные без ЦП (n = 60), с отсутствием ответа на предшествующую тройную терапию с ингибиторами протеазы (n = 40). УВО составил в обеих группах от 95% до 100%.

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Новая безинтерфероновая схема «симепревир + софосбувир» (табл. 2) была одобрена для лечения больных ХГС с 1-м генотипом 5 апреля 2016 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации. Комбинация симепревира (Совриад) с софосбувиром (Совальди) принимается 1 раз в сутки по 150 мг и 400 мг соответственно [1, 5, 30, 31, 37]. Комбинация симепревира с софосбувиром удобна и проста: 1 раз в сутки принимать 2 препарата 3 месяца, при этом высокая эффективность лечения независимо от присутствия в схеме рибавирина и 12 недель — рекомендуемая продолжительность лечения. В основе рекомендации лежат результаты различных КИ, в которых изучались безопасность и эффективность применения семипревира + софосбувира у больных ХГС 1-го генотипа (n = 162) с рибавирином или без него. Все пациенты с генотипом 1b достигли УВО независимо от продолжительности лечения. У пациентов без ЦП, независимо от опыта предшествующей терапии, частота УВО12 составила 95–97% [30, 31]. Софосбувир, являясь ингибитором NS5B, имеет самый высокий барьер к резистентности, и частота мутаций резистентности к софосбувиру крайне мала. В небольшом количестве выявлена нестойкая резистентность мутации к симепревиру, которая проходят через 24 недели у половины пациентов, а в течение года исчезает у всех.

Безинтерфероновые комбинации ингибиторов протеазы NS3/4A и NS5A ингибиторов даклатасвира и асунопревира по результатам международного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого мультикогортного исследования [32, 33] у больных с 1b генотипом ВГС, включавшего 135 «наивных» больных с ХГС 1b генотипа и 87 пациентов с «нулевым» или частичным ответом на стандартную терапию, выявил УВО на 24-й неделе терапии у 87,4% у наивных, во второй группе в 80,5%. В 2014 г. закончилось международное исследование Hallmark-dual (n = 747). В когорту ранее не получавших лечение пациентов было включено 205 больных и 235 в когорту пациентов, которым по тем или иным причинам не могла быть назначена ИФН-содержащая терапия, а ранее не ответивших на ПВТ — 250 больных. У «наивных» пациентов длительность курса лечения составляла 12 недель, в остальных когортах — 24 недели. УВО12 наблюдали у 90% «наивных» больных, у 82% — ранее не отвечавших на двойную терапию и у 82% — с противопоказаниями к ИФН-содержащей терапии. Частота НЛЯ в вышеуказанных группах составила соответственно 6%, 5% и 7%. Включение в схему третьего препарата, ненуклеозидного ингибитора NS5B BMS-791325, по данным КИ 2a фазы, позволило повысить ее эффективность до 94% без изменения параметров безопасности лечения [32, 33].

В завершившемся исследовании C-WORTHY была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность комбинации ингибитора протеазы NS3–4A второго поколения гразопревира (MK-5172) с ингибитором NS5A второго поколения элбасвиром (MK-8742) у «трудных» категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа. В исследование были включены 125 ранее не леченных больных с циррозом печени и 130 — с «нулевым» ответом на предшествующую стандартную ПВТ, из них 37% — с ЦП [34]. Доля больных с субтипом 1а составила 64%. Препараты (гразопревир 100 мг и элбасвир 50 мг) назначались в составе одной таблетки 1 раз в день в сочетании с рибавирином или без него в течение 12 или 18 недель. Частота достижения УВО12 составила от 90% до 97% независимо от исходных характеристик пациентов и вируса. У больных с 1b субтипом ВГС эффективность терапии была выше и составила 99%. Случаи неудачи лечения были зарегистрированы только у больных с субтипом 1а. Наиболее распространенными НЛЯ были утомляемость (26%), головная боль (23%) и слабость (14%) [34].

Из многокомпонентных безинтерфероновых режимов терапии для лечения ХГС 1-го генотипа интересна разработанная компанией AbbVie комбинация трех ПППД (3D): фиксированная доза ингибитора протеазы NS3–4A паритапревира (ранее — ABT-450) 150 мг, бустированного ритонавиром в дозе 100 мг, и ингибитора NS5 A омбитасвира 25 мг в одной таблетке один раз в сутки и ненуклеозидного ингибитора полимеразы NS5В дасабувира — два приема в сутки в дозе 250 мг в сочетании с рибавирином или без него (табл. 2). Эффективность 12-недельного курса 3D в сочетании с рибавирином была показана в различных исследованиях — частота УВО превышала 90% независимо от демографических характеристик пациентов, субтипа вируса, стадии фиброза, вирусной нагрузки и предыдущего опыта лечения. В исследовании не было зарегистрировано серьезных НЛЯ, связанных с приемом исследуемых препаратов, и НЛЯ не превышали 20% [35, 37].

В дальнейшем эффективность и безопасность 3D-комбинации была изучена у разных категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа в шести клинических исследованиях третьей фазы с 2300 пациентами. Исследование SAPPHIRE II было плацебо-контролируемым, из 394 больных в группу активного режима (3D/рибавирин) было включено 297 человек, как с 1а, так и с 1b субтипом ВГС с разными вариантами преды­дущего ответа на двойную терапию. Частота УВО12 в группе активного лечения составила 96,3% [36, 37], независимо от подтипа ВГС (для генотипа 1а — 96,0%, 1b — 96,7%). Двойной плацебо-контролируемый дизайн исследования позволил определить истинную частоту НЛЯ: существенно чаще выявлялся зуд, анемия, снижение гемоглобина и рвота. Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015 г.) стала терапия 3D, получившая свое название от сокращения 3DAA (в русскоязычном варианте — 3ППД). Терапия 3D показана пациентам с ХГС 1-го генотипа, включая пациентов, не ответивших на стандартную терапию, пациентов с компенсированным циррозом печени, больных, перенесших трансплантацию печени и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1/ХГС [1, 5, 21]. По данным исследований третьей фазы средняя эффективность 3D-терапии у перечисленных категорий пациентов составляет 97% [37]. При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при субтипе 1b превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация 3D была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты. По результатам всех исследований третьей фазы эффективность терапии 3D ± рибавирин у больных с 1b генотипом составила 98,6% [36], что позволяет рассчитывать на эрадикацию вируса практически у всех больных, которым будет назначено лечение, в связи с доминированием в России 1b генотипа [5]. Исключение из схемы рибавирина значительно расширяет круг потенциальных больных за счет лиц с тяжелой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, легких, почек, гемоглобинопатиями. В то же время для 1а генотипа включение в схему рибавирина является обоснованным, так как позволяет избежать вирусологического прорыва и повысить частоту УВО с 90% до 97%.

Эффективность комбинации софосбувира и даклатасвира с рибавирином и без изучалась в исследовании AI444–040 у пациентов с 1-м, 2-м и 3-м генотипами ХГС, а также у пациентов с 1-м генотипом, не ответивших на предыдущую тройную терапию с телапревиром или боцепревиром [29]. «Наивные» пациенты получали терапию в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 100% больных в группе без рибавирина и у 98% — получавших эту комбинацию с рибавириром. Получавшим ранее тройную терапию комбинация назначались на 24 недели. В результате все пациенты достигли УВО, несмотря на наличие неблагоприятных факторов (субтип 1а — у 80% больных, не-СС генотип IL-28В — у 98%, вторая и более стадии фиброза — у 83%). Переносимость применявшейся комбинации у всех больных с 1-м генотипом (n = 123) была хорошей — не было зарегистрировано случаев досрочного прекращения лечения, а серьезные НЛЯ наблюдали у двух больных (1,6%) [29]. Данная комбинация рекомендована экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) в качестве одной из безинтерфероновых схем терапии ХГС [21].

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Повторное лечение от гепатита с

Среди зарегистрированных ПППД пангенотипическим действием обладают софосбувир и даклатасвир. Данные препараты могут применяться в сочетании с рибавирином для лечения больных со 2-м и 3-м генотипом. Для пациентов, инфицированных ВГС 2-го генотипа, EASL рекомендует комбинацию софосбувира в дозировке 400 мг в сутки с рибавирином в дозе 1000 мг в сутки при массе тела менее 75 кг или 1200 мг — более 75 кг в течение 12 недель [21, 29]. Эффективность данного режима ПВТ в КИ составила 93–97%. УВО был достигнут у 97% наив­ных пациентов со 2-м генотипом. Более «скромные» результаты были получены для 3-го генотипа ВГС: эффективность 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином для наивных пациентов в исследовании FISSION составила 67%. С учетом низкой эффективности 12-недельного курса у «наивных» и не ответивших ранее пациентов со 2-м и 3-м генотипом, он был скорректирован. Подавляющее большинство больных с 3-м генотипом (n = 250) получило 24-недельный курс терапии. УВО12 в группе пациентов, ранее не получавших лечение, составил 93% (n = 105). В группе ранее не ответивших на терапию (n = 145) УВО достигли всего 79% пациентов, в том числе в группе без ЦП — 87% (87 из 100). Исходя из полученных результатов при 3-м генотипе, данную опцию не следует рассматривать как оптимальную. Альтернативой в таком случае является комбинация софосбувир + далактасвир (табл. 2) с эффективностью от 86% до 100% [29].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

  1. Рекомендации ВОЗ по лечению вирусного гепатита. www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-c-guidelines/. 2014.
  2. Статистика ВОЗ. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/. 2014.
  3. Gower E., Estes C., Hindman S., Razavi-Shearer K., Razavi, H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus // J. Hepatol. 2014; 61 (1 S): 45–57.
  4. Пименов Н. Н., Чуланов В. П., Комарова С. В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиол. инфекц. болезни. 2012; (3): 4–10.
  5. Ющук Н. Д., Климова Е. А., Знойко О. О. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. 2-е изд. М.: Гэотар-Медиа, 2015. 302 с.
  6. Рабочая группа МЗ РФ. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. М., 2014. 91 с. DOI: http://arvt.ru/sites/default/files/rf-recom-gep-C-2014.pdf.
  7. Schinazi R. F., Bassit L., Gavegnano C. HCV drug discovery aimed at viral eradication // J. Viral Hepatitis. 2010; 17: 77–90.
  8. Rong L., Dahari H., Ribeiro R. M., Perelson A. S. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus // Sci. Transl. Med. 2010; 2 (30): 30–32.
  9. Meredith L. W., Zitzmann N., McKeating J. A. Differential effect of p7 inhibitors on hepatitis C virus cell-to-cell transmission // Antiviral Res. 2013; 100: 636–639.
  10. Perry C. M. Telaprevir: a review of its use in the management of genotype 1 chronic hepatitis C // Drugs. 2012. 72 (5): 619–641.
  11. Cooper C. L., Druyts E., Thorlund K. et al. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C genotype 1 infection: an indirect comparison meta-analysis // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2012: 8, 105–130.
  12. Ahmed El-Shamy, Hak Hotta. Impact of hepatitis C virus heterogenecity on interferon sensitivity: An overview // World J. Gastroenterol. 2014; 20 (24): 7555–7569.
  13. Rajyaguru S., Rajyaguru S., Yang H., Martin R., Miller M. D., Mo H. Development and characterization of a replicon-based phenotypic assay for assessing HCV NS4 B from clinical isolates // Antiviral Res. 2013; 100: 328–336.
  14. Stedman C. Sofosbuvir, a NS5 B polymerase inhibitor in the treatment of hepatitis C: a review of its clinical potential // Ther. Adv. Gastroenterol. 2014; 7 (3): 131–140.
  15. Legrand-Abravanel F., Izopet J. New NS5B polymerase inhibitors for hepatitis C // Expert Opin. Invest. Drugs. 2010; 19 (8): 963–975.
  16. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., Rodriguez-Torres M., Hassanein T., Gordon S. C. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic Hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2013; 368: 1878–1887.
  17. Suk-Fong Lok A. HCV NS5A inhibitors in development // Clin. Liver Dis. 2013; 17: 111–121
  18. Nakamoto S., Kanda T., Wu S., Shirasawa H., Yokosuka O. Hepatitis C virus NS5 A inhibitors and drug resistance mutations // World J. Gastroenterol. 2014; 20 (11): 2902–2912.
  19. Pawlotsky J. M. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C // J. Hepatol. 2013; 59 (2): 375–382.
  20. Guedj J., Dahari H., Rong L., Sansone N. D., Nettles R. E., Cotler S. J. et al. Modeling shows that the NS5 A inhibitor daclatasvir has two modes of action and yields a shorter estimate of the hepatitis C virus half-life // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110 (10): 3991–3996.
  21. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015; http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelin.
  22. Kumada H. et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection // Hepatol. 2014; 59 (6): 2083–2091.
  23. Chayama K., Takahashi S., Toyota J., Karino Y., Ikeda K., Ishikawa H. et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1 b-infected null responders // Hepatol. 2012; 55: 742–748.
  24. Suzuki Y., Ikeda K., Suzuki F., Toyota J., Karino Y., Chayama K. et al. Dual oral therapy with daclatasvir and asunaprevir for patients with HCV genotype 1 b infection and limited treatment options // J. Hepatol. 2013; 58: 655–662.
  25. Bourliere M., Sukowski M. S., Omata M. et al. An intergratted salety and efficacy analysis of > 500 pacients with compensated cirhosis treated with lediprasvir/sofosbuvir with orwithout ribaviri // Hepatology. 2014. Vol. 60. 239 A.
  26. Lawitz E. et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotipe 1 hepatitis C virus infectoin (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial // Lancet. 2014; 383 (9916): 515–523.
  27. Kowdley K. V., Gordon S. C., Reddy K. R., Rossaro L., Bernstein D. E., Lawitz E. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis // N. Engl. J. Med. 2014; 370 (20): 1879–1888.
  28. Sulkowski M., Gardiner D. F., Rodriguez-Torres M., Reddy K. R., Hassanein T., Jacobson I. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. 2014; 370 (3): 211–221.
  29. Sulkowski M. et al. Once-daily simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in HCV genotype 1 prior null responders with Metavir F0–2: COSMOS study subgroup analysis. 49 th EASL, 9–13 April 2014, London. Oral abstract O7.
  30. Lawitz E., Sulkowski M., Ghalib R., Rodriguez-Torres M., Younossi Z. M., Corregidor A. et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study // Lancet. 2014; 384 (9956): 1756–1765.
  31. Manns M. et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study // Lancet. 2014; 384 (9954): 1597–1605.
  32. Everson G. T., Sims K. D., Rodriguez-Torres M., Hézode C., Lawitz E., Bourlière M. et al. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection // Gastroenterology. 2014; 146 (2): 420–429.
  33. Lawitz E., Gane E., Pearlman B., Tam E., Ghesquiere W., Guyader D. et al. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial // Lancet. Early Online Publication, 11 November 2014. DOI: 10.1016/S0140–6736 (14)61795–5.
  34. Feld J. J., Kowdley K. V., Coakley E., Sigal S., Nelson D. R., Crawford D. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r–Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin // N. Engl. J. Med. 2014; 370: 1594–1603.
  35. Andreone P., Colombo M. G., Enejosa J. V., Koksal I., Ferenci P., Maieron A. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection // Gastroenterol. 2014; 147 (2): 359–365.
  36. Kumada H. et al. Randomized phase 3 trial of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir for hepatitis C virus genotype 1 b-infected Japanese patients with or without cirrhosis // Hepatology. 2015, Oct; 62 (4): 1037–1046.
  37. Published on Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. (http://www.hcvguidelines.org).

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова 1 , доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва

Источник: http://www.lvrach.ru/2017/02/15436659/

Ссылка на основную публикацию