Апоптозное тельце при вирусном гепатите

ВАЖНО! Для того, что бы сохранить статью в закладки, нажмите: CTRL + D

Задать вопрос ВРАЧУ, и получить БЕСПЛАТНЫЙ ОТВЕТ, Вы можете заполнив на НАШЕМ САЙТЕ специальную форму, по этой ссылке >>>

Часть I. Общая патологическая анатомия

Повреждение и гибель клеток и тканей.

Некроз. Апоптоз.

Повреждение (альтерация)— это вызванное внешним (экзогенным) или внутренним (эндогенным) воздействием нарушение структуры и функции клеток, тканей, органов или частей тела.Виды повреждения (альтерации) клеток: дистрофии, некроз, апоптоз

Дистрофии (внутриклеточные и внеклеточные накопления) — это преимущественно обратимые нарушения обмена веществ (трофики), морфологически выражающиеся изменением содержания (чаще — накоплением) в клетках или тканях нормальных или качественно измененных, а также аномальных метаболитов (воды, белков, жиров, углеводов, пигментов и др.).

Некроз — это смерть клеток, тканей, органов и частей тела в живом организме. Некроз — это общепатологический процесс, вид повреждения (альтерации), наиболее распространенный тип гибели клеток, вызванный экзогенными или эндогенными повреждающими воздействиями. Стадии некроза: паранекроз, некробиоз, смерть клетки, аутолиз и гетеролиз. Аутолиз — ферментное самопереваривание (лизис) клетки, гетеролиз — ферментное переваривание погибшей клетки либо ее частей фагоцитами и соседними клетками. Клинико-морфологические виды некроза: коагуляционный (сухой) некроз, колликвационный (влажный) некроз, гангрена (сухая и влажная гангрена, пролежень, нома), секвестр, казеозный (творожистый) некроз, фибриноидный некроз, восковидный (ценкеровский) некроз, жировой (ферментный) некроз (стеатонекроз), инфаркт (сосудистый, ишемический, ангиогенный некроз). Исходы некроза. Благоприятные: полная репаративная регенерация (реституция), неполная репаративная регенерация (субституция) — рубцевание, инкапсуляция, кальцификация (обызвествление), оссификация, резорбция некротических массформирование псевдокисты («кисты»), секвестрация, мутиляция («самоампутация»).

Неблагоприятные: гнойное расплавление (асептическое или инфицированное, вплоть до развития сепсиса).

Апоптоз— это общепатологический процесс, вид гибели клеток («программированная клеточная гибель»), реализующийся вследствие последовательной активации «генов смерти» и ферментов «суицидального биохимического пути». Апоптоз — это генетически контролируемое и требующие затрат энергии самоуничтожение клетки приспособительного характера или под влиянием слабых экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, не вызывающих дистрофию и некроз.

Перечень препаратов, изучаемых на занятии: макропрепараты— костный секвестр при хроническом остеомиелите челюстнх костей, казеозный некроз лимфатического узла при туберкулезе, инфаркт миокарда, ишемический инфаркт почки, гангрена стопы; микропрепараты —баллонная дистрофия одонтобластов при глубоком кариесе, хронический остеомиелит челюстных костей, стадия секвестрации, казеозный некроз шейного лимфатического узла при туберкулезе, исчезновение гликогена из кардиомиоцитов в зоне ишемии миокарда (ШИК или PAS-реакция), некроз миндалин при лейкозе — «некротическая ангина», некроз и апоптоз лимфоцитов фолликулов селезенки, апоптозные тельца (тельца Каунсильмена) при вирусном гепатите; электронограммы —баллонная дистрофия одонтобласта, апоптозное тельце (тельце Каунсильмена) при вирусном гепатите.

Источник: http://helpiks.org/5-19514.html

Вирусные гепатиты характеризуются:

— апоптозом клеток печени (ацидофильные тельца или тельца Каунсильмана);

Несмотря на различие патогенеза гепатитов A и В,их гистологическая картинавтипичныхслучаяхочень схожа.

— дистрофия клеток печени;

— формированиетелец Каунсильмана в результате апоптоза пораженных вирусом гепатоцитов;

— отечность портальных трактов и инфильтрация лимфоцитами и другими клетками воспаления;

— гиперплазия клеток Купфера; в период выздоровления в их цитоплазме накапливается клеточныйдетрит;

— накопление в цитоплазме гепатоцитов и межклеточных канальцах желчи, которую иногда называют «желчными тромбами»; такое накопление желчи называютхолестазом.

B результате набухания гепатоцитов, отека пор- тальныхтрактов и инфильтрации печени клетками воспаления у больных наблюдается гепатомегалия.

При тяжелыхформах гепатита развиваются некрозы, что может привести к развитию печеночной недостаточности.

По клиническомутечению вирусный гепатит может протекать остро и хронически.

Острый гепатит представлен следующими клинико-морфологическими формами:

— острой циклической (желтушной);

— некротической (злокачественной, или молниеносной);

Многочисленные попытки выявить достоверные отличия в структурных изменениях в зависимости OT этиологии острых вирусных гепатитов остаются безуспешными.

При острой циклической (желтушной) форме вирусного гепатита морфологические изменения зависят отстадии. B первые две недели при лапароскопическом исследовании печеньувеличена,плотная, красная, капсулаее напряжена (большая красная печень). Микроскопически изменения печени складываются из аль- теративных, экссудативных и пролиферативных изменений. Прежде всего возникает мезенхимальная реакция, заключающаяся в пролиферации звездчатых рети- кулоэндотелиоцитовспоследующим превращением их в макрофаги. B строме местами выявляются небольшие лимфогистиоцитарные инфильтраты.Вдальнейшем наблюдаются явления преимущественно баллонной дистрофии гепатоцитов, одновременно появляются крупные внутриядерные включения. Гликоген в гепатоцитах вначале сохраняется. Постепенно дистрофические изменения гепатоцитов усиливаются и развиваются некротические изменения.

B случае дальнейшего прогрессирования болезни поражение печени делается все более тяжелым и захватываетпрактически всю печень. Происходитдис- комплексация печеночных балок. Образующие их гепатоциты разъединяются и располагаются поодиночке или небольшими группами. Характерен коагуляционный некроз гепатоцитов, а также звездчатых ретикулоэндо- телиоцитов. Наиболеетиличным принято считать коагуляционный некроз всей цитоплазмы — тельца Каунсильмана, реже парциальный некроз цитоплазмы. Одновременно в перипортальных прослойках образуются небольшие инфильтраты излимфоцитов с примесью гистиоцитов,единичных плазмоцитов и зернистыхлей- коцитов. Выраженность инфильтрации коррелируетсо степенью некротических изменений. Характерно также появление в гепатоцитах и макрофагахлипофусци- на. Нередко выявляются стазы желчи с образованием желчныхтромбов.

Ha 2—3-й неделе болезни определяются признаки регенерации. Они заключаются в появлении гепатоцитов с разными по величине ядрами, часто гиперхром- ными, иногда в них видны митозы. Часть этих клетокдву- ядерные. B случае затяжного течения заболевания с отчетливыми признаками регенерации иногда говорят о подостром вирусном гепатите. B стадию выздоровления (4—5-я неделя заболевания) печень приобретает нормальные размеры, гиперемия ее уменьшается; капсула несколько утолщена,тусклая, между капсулой и брюшиной встречаются небольшие спайки. При микроскопическом исследовании находят восстановление балочного строения долек,уменьшение степени некротических и дистрофических изменений. Выражена регенерация гепатоцитов, много двуядерных клеток во всех отделах долек. Лимфо-макрофагальный инфильтрат в портальных трактах и внутри долек становится очаговым. Ha месте сливных некрозов гепатоцитов находятогрубение ретикулярной стромы и разрастание коллагеновых волокон. Пучки коллагеновых волокон обнаруживаюттак- же в перисинусоидальных пространствах. При острой циклической форме гепатита частицы вируса и антигены обычно не находят в ткани печени.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Стадия репликации вируса гепатита с что это такое

При безжелтушной форме гепатита изменения печени по сравнению с острой циклической формой выражены меньше. Макроскопически печень несколько увеличена.сзакругленным краем и гладкой поверхностью, слегка дрябловата, обычного цвета, хотя преимущественно под капсулой имеется неравномерное кровенаполнение. Иногда при лапароскопии находят картину большой красной печени (возможно пораже- ниелишьоднойдоли).

Микроскопически: баллонная дистрофия гепато- цитов, Изредка встречаются тельца Каунсильмана, некроз отдельных гепатоцитов, резко выражена пролиферация купферовских клеток; менее выражены воспалительные лимфо-макрофагальные и нейтрофильные инфильтраты,холестаз отсутствует.

При особенно тяжелом злокачественном (фульминантном, некротическом, молниеносном) течении гепатита возникает мультилобулярный некроз паренхимы печени, что обозначаюттермином токсическая дистрофия. Макроскопически печень, особенно ее левая доля,уменьшается в размерах, становится дряблой, с морщинистой капсулой и острым краем. Ha разрезе орган вначале желтого цвета, в основном, за счет пропитывания некротизированной ткани желчными пигментами («желтая атрофия печени»).

При микроскопическом исследовании находят мостовидные или массивные некрозы печени.

Холестатическая форма гепатита встречается преимущественно у лиц пожилого возраста. B основе ее лежат внутрипеченочный холестаз и воспаление желчных протоков. При лапароскопии находят изменения, подобные большой красной печени, но печень с очагами желто-зеленой окраски и подчеркнутым дольковым рисунком. Микроскопически преобладаютявле- ния холестаза: желчные капилляры и желчные протоки портальных трактов переполнены желчью, желчный пигмент накапливается как в гепатоцитах,так и в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах. Холестаз сочетается с воспалением желчных протоков (холангиты, холан- гиолиты). Гепатоциты центральных отделов долек в состоянии гидропической или баллонной дистрофии, встречаютсятельца Каунсильмана. Портальныетракты расширены, инфильтрированы преимущественнолим- фоцитами, макрофагами, нейтрофилами.

Особым морфологическим вариантом вирусного гепатита является гигантоклеточный гепатит. Он характеризуется появлением многоядерных клеток, по размеру в десятки раз превышающих обычный гепатоцит. B их цитоплазме, как и в менее измененных гепатоци- тах,содержатся многочисленные включения гликогена и мелкие зерна желчных пигментов. Кроме того, наблюдаются дискомплексация печеночныхбалок и холестазы, пролиферация холангиол с лимфогистиоцитарной инфильтрацией вокруг них. Такого рода изменения выявляются у части лиц на фоне иммунодефицита и у новорожденных.

— хронический персистирующий гепатит.

Для хронического активного гепатита характерна клеточная инфильтрация портальной, перипортальной и внутридольковой склерозированной стромы печени. Особенно характерно проникновение инфильтрата из лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток через пограничную пластинку в печеночную дольку, что ведет к повреждению гепатоцитов (иммунный цитолиз). Развиваются дистрофия (гидропическая,бал- лонная) и некроз гепатоцитов (деструктивный гепатит Некрозы могут быть ступенчатыми, мостовидными и субмассивными (мультилобулярными). Степень распространенности некрозаявляется критерием степени активности (тяжести) заболевания. Деструкция гепатоцитов сочетается с очаговой или диффузной пролиферацией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и клетокхо- лангиол. B гепатоцитах при электронно-микроскопическом, иммуногистохимическом и светооптическом (окраска орсеином) исследовании выявляются маркеры вируса гепатита B — HBsAg и HBcAg. Гепатоциты, содержащие HBaAg, напоминают матовое стекло (матово-стекловидные гепатоциты); ядра гепатоцитов, содержащих HBcAg, выглядят как бы посыпанными песком («песочныеядра»). Эти гистологические признаки также становятся этиологическими маркерами гепатита В. Хронический активный гепатит, как правило, прогрессирует в постнекротический крупноузловой цирроз печени.

Хронический персистирующий гепатитхаракте- ризуется инфильтрацией лимфоцитами, гистиоцитами и плазматическими клетками склерозированных портальных полей. Редко очаговые гистиолимфоцитарные скопления встречаются внутри долек, где отмечаются гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и очаги склероза ретикулярной стромы. Пограничная пластинка, как и структура печеночных долек, как правило,сохранена.Дистрофические изменения гепатоцитов выражены минимально или умеренно (гидропическая дистрофия), некроз гепатоцитов встречается редко. B печени выявляются маркеры антигенов вируса гепатита В: матово-стекловидные гепатоциты, содержащие НВзАд,реже — «песочные»ядрасНВсАд,тельца Каун- сильмана. При хроническом персистирующем гепатите возможна не только очаговая, но и генерализованная экспрессия HBcAg; она может и отсутствовать. Хронический персистирующий гепатиточень редко прогрессирует в цирроз печени и только в тех случаях, когда трансформируется в активный гепатит.

Внепеченочные изменения при вирусном гепатите проявляются желтухой и множественными кровоизлияниями в коже, серозных и слизистых оболочках, увеличением лимфатических узлов, особенно брыжеечных, и селезенки за счет гиперплазии ретикулярных элементов. При остром гепатите довольно часто возникает катаральное воспаление слизистой оболочки верхнихдыхательных путей и пищеварительноготрак- та. B эпителии почечных канальцев, мышечных клетках сердца и нейронах ЦНС находятдистрофические изменения. При хроническом активном гепатите развиваются системные поражения экзокринныхжелез (слюнных, желудка, кишечника, поджелудочной железы) и сосудов (васкулиты, гломерулонефрит).

Смерть при вирусном гепатите наступает от острой (некротическая форма) или хронической (хронический активный гепатите исходом в цирроз) печеночной недостаточности. B ряде случаев развивается гепаторенальный синдром.

Источник: http://medic.studio/patologicheskaya-anatomiya/gistologicheskie-izmeneniya-pri-virusnyih-67418.html

Инфекционные процессы образуют большую группу заболеваний, связанных с усилением апоптоза. Индукторами апоптоза служат бактериальные эндотоксины (например, липополисахарид кишечных микроорганизмов) и экзотоксины (в частности, стафилококков и т.д.). Последние, как правило, выступают в роли суперантигенов, вызывая массовую пролиферацию Т-лимфоцитов с их последующей гибелью по механизму апоптоза. Массовый апоптоз, опосредованный фактором некроза опухоли и его рецепторами 1-го типа, развивается при сепсисе.

При вирусных инфекциях сосуществуют факторы, индуцирующие и ингибирующие апоптоз (вирусам принципиально «невыгодна» тотальная гибель клеток-мишеней). Особая ситуация складывается при СПИДе. Установлено, что доля инфицированных клеток среди гибнущих Т-лимфоцитов невелика. Гибель лимфоцитов происходит по механизму апоптоза. Её выраженность коррелирует с быстрым прогрессированием заболевания. Апоптозу подвергаются предварительно активированные лимфоциты, в основном несущие маркер клеток памяти CD45RO. Полагают, что одним из механизмов, повышающих их чувствительность к активационному апоптозу, может быть перекрестное связывание молекул CD4 мембранным гликопротеином ВИЧ-1 gpl20 (что моделируется действием на Т-клетки моноклональных антител к CD4), а также связывание gpl20 с рецепторами хемокинов.

Вирусный белок Tat способен вызывать апоптоз и сенсибилизировать клетки к его индукторам. Определённую роль в активационном апоптозе клеток CD4+ играет корецептор CD28, поскольку антитела к этой молекуле предотвращают гибель Т-клеток больных СПИДом. Более того, клетки CD4+, инфицированные вирусом ВИЧ-1, менее чувствительны к индукции апоптоза, поскольку один из вирусных белков, Nef, подавляет его развитие.
Существует ряд заболеваний, при которых в реализации основного повреждения клеточных структур органа апоптозу принадлежит решающая роль.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Что такое вирусоносительство гепатита с

При хронических гепатитах В и С, наряду с прямым проапоптоти-ческим действием вирусов как на гепатоциты, так и на гранулоциты и лимфоциты, выявлены иммуноопосредованные (как специфические, так и неспецифические) повреждения инфицированных вирусом клеток.

В зависимости от характера и степени выраженности апоптоза, может либо наступить выздоровление (в результате разрушения инфицированных клеток с помощью перфорин-гранзимового комплекса и системы Fas/FasL и элиминации их с помощью макрофагов), либо развиться хронический гепатит (в результате обширной гибели гепатоцитов) с переходом в цирроз печени и снижение иммунных (как неспецифических, так и специфических) функций организма, приводящее в последующем к активизации патогенного действия вирусов и развитию вторичной инфекции.

При воспалительных заболеваниях на фоне активной миграции лейкоцитов в ткани и повреждения клеточно-тканевых структур замедляется апоптоз гранулоцитов и мононуклеаров. При активизации же апоптоза иммунокомпетентных клеток и клеток органов-мишеней процесс воспаления замедляется и разрешается. В частности, активизации апоптоза Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов при воспалении бронхов и одновремено повышения жизнеспособности бронхиальных эпителиоцитов можно добиться путём введения глюкокортикоидных гормонов.

Противовоспалителный эффект теофиллина также реализуется через стимуляцию апоптоза эозинофилов в ткани лёгких не только через увеличение образования цАМФ в ткани, но и супрессию белков семейства Вс1-2.

Источник: http://dommedika.com/phisiology/385.html

А. О. Буеверов, Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Численность популяции клеток в организме связана с двумя противоположно направленными процессами: митотическим размножением и гибелью клеток. Длительное время значение гибели клеток недооценивалось, однако в последнее время интерес к механизмам ее реализации значительно повысился, и эта проблема стала одной из наиболее интенсивно изучаемых областей биологии. На сегодняшний день установлено, что нарушение контроля клеточной гибели ведет к сдвигам гомеостаза и развитию различных патологических состояний.

На клеточном уровне постоянно протекающие деление и рост должны сопровождаться альтернативным процессом удаления старых, поврежденных, мутировавших и других нежелательных для организма клеток. Высокорегулируемую форму программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками определяют как апоптоз (греческое слово, соответствующее русскому «листопаду»: аро — отделение, ptosis — падение).

Апоптозу принадлежит важнейшая роль как в физиологических, так и в патологических условиях, ввиду того, что и подавление, и неадекватное усиление апоптоза ведет к патологическим изменениям органов и тканей. В то время как избыточная активация апоптоза, наблюдаемая, в частности, при инфицировании клеток печени гепатотропными вирусами, обусловливает разрушение печеночной ткани, ослабление апоптотической гибели клеток (вызванное, к примеру, мутацией гена, кодирующего проапоптогенный белок р53) служит одним из важнейших факторов канцерогенеза.

Что касается гепатита, наиболее важным диагностическим и прогностическим признаком при многих его формах считается некроз паренхимы, который, однако, значительно отличается от типичных признаков омертвения, наблюдаемых морфологом в других органах. Прежде всего в ткани печени отсутствуют некротизированные гепатоциты, а видны лишь участки печеночной дольки, замещенные мононуклеарными инфильтратами. Вторая особенность — отсутствие полиморфноядерных лейкоцитов (за исключением острого алкогольного гепатита) -стереотипной реакции на некроз во всех тканях. Следовательно, в большинстве случаев хронического поражения печени, в том числе при инфекции гепатотропными вирусами, основным механизмом гибели клеток служит апоптоз. За много лет до открытия апоптоза был описан характерный гистологический признак вирусного гепатита — округлые гомогенные эозинофильные образования, часто содержащие пикнотичное ядро. Эти образования, названные тельцами Каунсильмена, представляют собой не что иное, как гепатоциты в состоянии апоптоза [2]. Кардинальные отличия апоптоза от некроза приведены в таблице 1.

Таблица 1. Основные характеристики апоптоза и некроза

Апоптоз

Некроз

Физиологический или патологический

Нерегулируемый или
слабо регулируемый

Плазматическая мембрана
интактна до поздней стадии

Плазматическая мембрана
разрушается в начальной стадии

Инфильтрация полиморфноядерными
лейкоцитами отсутствует
или минимальна

Лейкоцитарная инфильтрация
всегда присутствует

Кариопикноз, кариорексис,
фрагментация ДНК

Набухание (онкоз) цитоплазмы
и митохондрий

Образование апоптозных телец
с последующим их фагоцитозом
или вторичным некрозом

Разрушение
и дезинтеграция клетки

Первая стадия апоптоза — лиганд-рецепторное взаимодействие. Представление о функционировании рецепторов клеточной гибели служит теоретической базой для разработки оптимальной стратегии патогенетического лечения различных заболеваний, в том числе вирусных гепатитов.

Рецепторы клеточной гибели включают Fas-peцептор (Fas-R), TNF-R1, TNF-R2, «рецептор смерти-3» (DR-3) и 4 так называемых TNF-ассоциированных апоптоз-индуцирующих лиганд-рецептора [5]. Наиболее хорошо среди них изучены Fas-R и TNF-R1.

Fas-R (APO-1/CD95) экспрессируется в печени на гепатоцитах, холангиоцитах, активированных звездчатых ретикулоэндотелиоцитах и клетках Купфера и существует в мембраноассоциированной и растворимой формах. Растворимая форма Fas-R, вероятно, служит для связывания Fas-лиганда (Fas-L) не только на СD8+-цитотоксических лимфоцитах и NK-клетках, но и СD4+-Т-лимфоцитах-хелперах 1-го типа, которые, как было недавно установлено, также могут проявлять цитотоксические свойства [I]. Связывание Fas-L растворимым Fas-R уменьшает повреждение печени цитотоксическими иммунными клетками. Это подтверждается экспериментом S. Krams по инъекции мышам антител к Fas-R, что приводило к смерти животных от фульминантной печеночной недостаточности [8].

Экспрессия Fas-R на мембране гепатоцитов индуцируется рядом провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ-1, -2, -6), интерфероны (ИФН-γ), факторы некроза опухоли (TNF-α) и др. Таким образом, вероятно, что воспаление любой природы может способствовать Fas-R-зависимому повреждению печени. Более того, цитокины стимулируют увеличение количества молекул Fas-L на Т- и NK-лимфоцитах. Интересные данные были получены в работе, в которой культура.крысиных гепатоцитов подвергалась воздействию активированных ИЛ-2 NK-клеток и экспериментальных ингибиторов каспаз. Подавление активности каспаз предотвращало апоптоз гепатоцитов, но при этом усиливалась их гибель посредством некроза, что указывает на определенный баланс между этими путями элиминации клеток, осуществляемыми иммунной системой [5].

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Антитела суммарные к вирусу гепатита с отрицательный

Связывание Fas-R ведет к его олигомеризации и активации адапторного белка FADD, что в свою очередь вызывает активацию специфического протеолитического фермента каспазы 8; этот ступенчатый процесс представляет собой основной механизм инициации как физиологического,так и патологического апоптоза клеток печени. На этом этапе дальнейшее развитие апоптоза может быть заблокировано активацией ряда факторов, таких как I-FLICE (эндогенная доминантно-негативная форма каспазы 8), bcl-2 и т.н. Х-связанные ингибиторы апоптоза [1, 2, 5].

Внутриклеточный домен TNF-R1 также интенсивно экспрессируется на гепатоцитах и клетках Купфера. Его экспрессия резко повышается при гепатите любой этиологии (вирусный, алкогольный, аутоиммунный и др.). Исследования F. Su и соавторов [10] продемонстрировали, что НВх-протеин вируса гепатита В сенсибилизирует культуру гепатоцитов к TNF-α-индуцированной цитотоксичности. Персистенция HBsAg также сенсибилизирует гепатоцит к TNF-опосредованному апоптозу.

Апоптоз, индуцированный связыванием TNF-α с TNF-R1, подобно взаимодействию Fas-R — Fas-L, требует олигомеризации рецептора и может осуществляться через путь FADD — каспаза 8, а также сходный с ним белок TRADD. Интересно, что гиперэкспрессия TRADD ведет не только к запуску процессов апоптоза, но и к активации ядерного фактора кВ (NFKB), который предотвращает TNF-индуцированную гибель клетки [2, 5].

Следует заметить, что даже в здоровой печени NK- и CD8+-T-лимфoциты печеночных синусоидов содержат больше мРНК ИЛ-15, -18, TNF-α, ИФН-γ по сравнению с периферическими клетками, что свидетельствует о повышенной готовности к осуществлению апоптоза гепатоцитов в случае возникновения их изменений, например, при инфицировании вирусом [7].

Экспрессия Fas-R существенно повышена на мембране гепатоцитов, инфицированных вирусами В и С, и тесно коррелирует с их гистологической активностью [б]. При вирусном гепатите апоптоз может быть как результатом прямого воздействия вируса, так и опосредованным иммунной реакцией. Запуск процессов апоптоза при проникновении в гепатоцит вируса следует рассматривать как своего рода защитный механизм, так как в мертвой клетке репликация вируса становится невозможной. Поэтому «в интересах» вируса — подавить апоптоз и сохранить клетки жизнеспособными. И действительно, некоторые кодируемые вирусами белки обладают антиапоптозной активностью, которая осуществляется подавлением функции проапоптогенного белка р53, инактивацией каспаз, а также усиленной экспрессией мощного ингибитора апоптоза bcl-2. Интересно, что в норме bcl-2 обнаружен в печени только в эпителии желчных протоков, постоянно контактирующих с желчью, но не в гепатоцитах [2].

Однако чаще причиной апоптоза при инфекции гепатотропными вирусами служит не прямое цитотоксическое действие вируса, а иммунная реакция NK- и Т-лимфоцитов на его антигены, расположенные на поверхности инфицированных гепатоцитов.

Т-лимфоциты могут вызывать апоптоз в клетках печени двумя путями. Первый реализуется за счет выброса из Т-клеток перфорина, который образует поры в плазматических мембранах гепатоцитов. Через них в клетки проникают гранзимы — протеазы Т-лимфоцитарных гранул, вызывающие расщепление ряда внутриклеточных ферментов, в том числе каспаз, запускающих апоптозный каскад.

Второй путь осуществления апоптоза под воздействием активированных Т-лимфоцитов связан с рассматривавшимся выше взаимодействием Fas-R -Fas-L (см. рисунок). Как уже упоминалось, Fas-R усиленно экспрессируется на мембране инфицированных гепатотропными вирусами гепатоцитов, но особенно часто их обнаруживают на гепатоцитах, окруженных лимфоцитами на границе ступенчатого некроза и паренхимы [6]. В свою очередь, на соответствующих лимфоцитах выявляется повышенная экспрессия Fas-L. О связи экспрессии Fas и последующего апоптоза с действием вируса гепатита С свидетельствует и то, что после успешного лечения а-интерфероном количество Fas-положительных клеток резко уменьшается и коррелирует как со снижением активности трансаминаз, так и с уменьшением выраженности портальной и лобулярной лимфоидной инфильтрации ткани печени [9]. Наконец, продуцируемый преимущественно макрофагами в избыточных количествах TNF-α также ведет к апоптозу клеток путем взаимодействия с соответствующим рецептором.

Рис. 1. Элиминация инфицированного гепатоцита цитотоксическим Т-лимфоцитом.
(ЦТЛ- цитотоксический Т-лимфоцит)

Понимание механизмов, ведущих к апоптозу клеток печени, в том числе при хроническом вирусном гепатите, позволит разработать новые методы терапии, в частности, уменьшающие избыточную гибель гепатоцитов. Одним из направлений в этой области может служить разработка ингибиторов т.н. проксимальных каспаз (2, 8, 10).

В заключение хотелось бы отметить, что, являясь универсальным биологическим механизмом, апоптоз при вирусных гепатитах может приводить к избыточной гибели не только гепатоцитов, но и других клеточных популяций, отражая либо системный иммуновоспалительный ответ на инфекцию, либо внепеченочную персистенцию вируса. В связи с этим определенный интерес представляют наши исследования апоптоза периферических лейкоцитов при хроническом гепатите. У больных хроническими гепатитами В и С и у здоровых доноров определялось количество лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови в состоянии апоптоза непосредственно после выделения и после 24-часовой инкубации в культуральной среде методом проточной цитофлюориметрии, а также повреждение ДНК по скорости щелочной денатурации. Даннные исследования показали, что апоптоз как лимфоцитов, так и гранулоцитов был достоверно выше у больных ХГВ по сравнению с контролем как непосредственно после выделения, так и после суточной инкубации. Более интенсивный переход клеток в апоптоз наблюдался в подгруппе больных гепатитом С, хотя здесь следует учитывать роль разного количества пациентов в подгруппах (12с гепатитом В, 22 с гепатитом С). Выявлена также корреляция между степенью повреждения ДНК лимфоцитов и гранулоцитов и накоплением клеток в состоянии апоптоза после инкубации [3]. Помимо этого, после суточной инкубации количество лейкоцитов обеих популяций в апоптозе достоверно коррелировало с сывдроточной концентрацией TNF-α [4].

Полученные результаты свидетельствуют об усилении программированной гибели клеток периферической крови у больных хроническим вирусным гепатитом, что может отражать как повреждающее действие гепатотропных вирусов на лейкоциты (или их костномозговые предшественники), так и влияние системного действия провоспалительных цитокинов. Косвенным подтверждением последнего механизма служит корреляция интенсивности апоптоза с сывороточным уровнем TNF-α — наиболее мощного цитокина с проапоптогенным эффектом.

Источник: http://medi.ru/info/3920/

Ссылка на основную публикацию